A WHO hivatalos statisztikái szerint legalább 150 millió ember a hepatitis C vírus hordozói (HCV fertőzés). Ezek közül évente 300 ezer ember hal meg a vírusterhelés okozta májelégtelenség miatt. Oroszországban a fertőzött "úszók" számának statisztikája a megbízható adatok hiánya miatt. Azonban a szakértők úgy vélik, hogy az epidemiológia az Orosz Föderációban körülbelül 5-7 millió fertőzött, ami az ország teljes népességének 2,5% -ának felel meg.
"Ingyenes" kezelés az Orosz Föderációban
Ma a C-hepatitis egyetlen kezelése az interferon, esetleg a ribavirinnel kombinálva, bár klinikailag bizonyították, hogy hatékonysága nem haladja meg a 40% -ot. Ezenkívül nem nevezhető széles körben elérhetőnek, hiszen 12–36 hónapos időszakra van szükség, amelynek költsége 0,5–1 millió rubel. Egy beteg átlagosan 840 ezer rubelt kezelt.
E tekintetben az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma az úgynevezett szabad kezelés speciális programjait valósítja meg. 2007 és 2009 között Az ország különböző régióiban a krónikus C-hepatitisben szenvedő betegeket finanszírozották, de a valóságban a bürokratikus eljárások hatalmas listája miatt a betegek csak 10% -a kapott szabad kurzust. 2010-től kezdve ingyenesen kezelték csak azokat, akik egyszerre fertőzöttek mind a HCV-, mind a HIV-fertőzéssel. Így az Orosz Föderáció polgárainak többsége valójában nem áll rendelkezésre.
Elmondható, hogy 2016 augusztusában elindult egy kockázatmegosztási program, melyet az Egészségügyi Minisztérium fő hepatológusa, P.O. Bogomolov. Ennek a programnak az a sajátossága, hogy megváltoztassa a gyógyszeripari vállalatok kereskedelmi tevékenységének megvalósításának paradigmát. Ez azt jelenti, hogy a C-hepatitisben szenvedő betegek gyógyszereit halasztott fizetés útján fogják beszerezni. Ezenkívül a teljes termelési költség csak akkor fizetendő, ha a kábítószer-használat után a betegek valóban jobbá válnak.
Folyamatban vannak tárgyalások hasonló gyógyszeripari vállalatokkal folytatott együttműködésről. Továbbá Bogomolov szerint nemcsak hazai, hanem külföldi termelők is kifejezték a projektben való részvétel iránti vágyat. Azonban már nem nevezték meg az egyes márkákat, és még nem ismert, hogy milyen bürokratikus nehézségekkel szembesülnek az emberek a programban való részvétel érdekében.
Új gyógyszerek
Nemcsak a fertőzés magas előfordulása ösztönzi a tudósokat új gyógyszerek kifejlesztésére, hanem az alacsony hatékonyságra, a magas költségekre és a mellékhatásokra is, amelyek a klasszikus terápiára jellemzőek az interferonnal és a ribavirinnel. A kutatás fő célja a vírusokat közvetlenül elpusztító gyógyszerek kifejlesztése és a hepatotoxikus mellékhatások nélküli replikáció csökkentése. Fontos szerepet játszanak a vírus molekuláris szerkezetének tanulmányozása a fő DNS-fragmensek izolálására, amelyek stimulálják a patológiai folyamat fejlődését.
A kutatás során kifejlesztettük a vírusos polimerázok és fehérjék inhibitorait, amelyek meglehetősen magas hatékonyságot mutattak. Azonban a legtöbb orvos úgy gondolja, hogy ezek a gyógyszerek nem függetlenek, és csak akkor hatékonyak, ha interferonnal kombinálják. Azonban néhány fejlett gyógyszerforma lehetővé teszi a vírusellenes terápia módosítását, a hepatotoxikus hatóanyagok elhagyását.
Ha a gyógyszer neve „-previr” -vel végződik, akkor a vírusproteáz-inhibitorok csoportjához tartozik, ha „-buvir” - akkor a polimeráz inhibitorokhoz, és ha „-vírus” - akkor az NS5A fehérje inhibitorokhoz. A kísérleti gyógyszerek, különösen a vírus mikro-RNS-blokkolói (Miravirsen), külön csoportba tartoznak.
Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir
A HCV-fertőzés hatékony gyógyszereinek létrehozása terén az első sikeres fejlesztés a Telaprevir (Inviso) és a Boceprevir gyógyszerek. A proteázgátlók csoportjába tartozó, ezekre a gyógyszerekre irányított akciókat 2011-ben fejlesztették ki. Három évig klinikai vizsgálatokat végeztek az Egyesült Államokban és Európában, aminek eredményeképpen megállapították hatékonyságukat.
A Telaprevir és a Boceprevir megjelenéséig 2004-ben alakult ki a BILN 206 proteáz inhibitor. A vizsgálatok azt mutatták, hogy ez az anyag két napig 100–1000-szer csökkentette a vírusterhelést. Azonban a gyógyszer nem került értékesítésre magas kardiotoxicitása miatt.
Most a Telaprevir (12 hetes kurzus) és a Boceprevir (24 hetes kurzus) egy közös, háromlépcsős kezelés, amelyet a betegek elég jól tolerálnak. A háromlépcsős terápia fogalma a Telaprevir, a Boceprevir, az Interferon és a Ribavirin egyidejű fogadását jelenti. A mellékhatások közül talán enyhe bőr viszketés és ízrendszeri zavar. Megjegyezték, hogy ezeknek a gyógyszereknek a hatékonysága jelentősen nőtt 34% -ról 81% -ra, ha a beteg korábban interferont és ribavirint szedett. De míg ezeknek a gyógyszereknek az átlagos hatékonysága csak 60%.
Megállapították, hogy a Telaprevir hozzájárul a vírus rezisztens mutagén formáinak a felhalmozódásához. Bár az orvosok úgy vélik, hogy a C-hepatitis patogenezisében már kialakultak. A mutagének száma az összes vírus sejt 0,2–2% -a.
Érdekesebb fejlemény lehet Narlaprevir - az orosz tudósok által 2009-ben létrehozott gyógyszer. Közvetlenül egy stabil molekuláris komplex szintézisét követően nagyszabású klinikai vizsgálatok kezdődtek, és 2016-ban megbízható eredményeket kaptunk. Kiderült, hogy az első genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél a hat hónapos időtartam után a primer betegek 89% -ánál tartós virológiai válasz jelentkezett, és az Interferon-kezelésben részesültek 70% -ánál. Ezek az eredmények nagy jelentőséggel bírnak, mivel az interferon + ribavirin kezeléssel végzett kezelés pozitív tendenciát mutat a betegek 59% -ában és 24% -ában.
A Narlaprevir fejlesztését a Texas Májtudományi Intézetével együtt hajtották végre, és összesen 700 millió rubelt költöttek erre a projektre, ebből 120 millió költségvetési forrásból származott. Ez a gyógyszer széles piacon jelent meg, és a gyártó megígérte, hogy ára többször is alacsonyabb lesz, mint a külföldi társaik. Bizonyíték van arra, hogy most a kábítószerek Yaroslavl üzemében állítják elő, és Arlansa márkanév alatt értékesítik.
sofosbuvir
Az új gyógyszerek másik iránya a Sofosbuvir, a Sovaldi márkanév alatt értékesített nukleotid analóg. Ez szerepel a WHO legfontosabb gyógyszereinek listáján, de költsége a hétköznapi ember számára túlzottnak tekinthető. Jelenleg több kezelési rendszert alkalmaznak a Sofosbuvir-szel:
A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a Sofosbuvir alkalmazása 2-4-szer csökkentheti az interferon-kezelés időtartamát, és jelentősen csökkentheti a mellékhatások számát.
A fő termelési erők Indiában helyezkednek el, és itt a Sofosbuvir tucat különböző kereskedelmi név alatt készül. Ugyanakkor a valóságban mindegyikük két különböző városban található gyárban készül, és nincs alapvető különbség a termelés jellemzői között. Az első cég vagy gyár (Hetero Laboratories Limited) tablettái világos sárga színűek, az oldalakon "S14" és "H" feliratokkal. A második vállalat (Natco Pharma Limited) tablettái barna színűek, és a "400" felirattal vannak ellátva. Ez az egész különbség, és összetétele és a farmakológiai hatás elve ugyanaz.
A legfontosabb, hogy az összes eladott Sofosbuvir termék ugyanaz az Indiában készült tabletta. Ezek csak különböző nevekkel és különböző árakkal oszlanak meg, vagyis a közvetítők marketingpályája. Ezért nincs értelme drágább drogot venni, mivel ez már drága. Az értékesített generikus gyógyszerek (magas színvonalú partnerek) közül érdemes figyelni a Hepcvir, a MyHep, a Sofolanork, a Virso, a Hepcee, a Cimivir, stb.
Sofosbuvir +...
2013-tól a mai napig a Sofosbuvir az interferonmentes terápia egyik legfontosabb összetevője. Ezért más hatóanyagokkal kombinálva fő hatóanyagként alkalmazzák. Több kémiai komponens szintézisének eredményeként a következő kereskedelmi nevekkel rendelkező készítményeket hozták létre:
- Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - ezt a polimeráz gátlót az amerikai gyógyszerek felügyeletéért és minőségéért felelős FDA jóváhagyta, mint hatékony eszközt interferon terápia nélkül a HCV genotípusú betegek korrekciójához. A cirrózis nélküli emberek három hónapos tanfolyamot kapnak, amelynek hatékonysága a 2., 4. és 6. genotípus 100% -a, a többi pedig 98%. A kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknek három hónapos kurzust írnak elő, amelynek hatékonysága a klinikai vizsgálatok eredményei szerint 83%. Ha 6 hónapig kapja az embereket, akkor a betegek 86% -ánál tartós virológiai válasz érhető el. Azok, akik a cirrhosis dekompenzált stádiumában szenvednek, hat hónapig tartó Epclusát mutattak a ribavirinnel együtt, ami lehetővé tette a betegek 94% -ának gyógyítását. Meg kell azonban jegyezni, hogy a kábítószer ára az Egyesült Államokban 75 000 dollár;
- A Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) a harmadik, WHO által jóváhagyott gyógyszer krónikus hepatitis C kezelésére, de csak az 1. genotípus esetében hatékony. A klinikai vizsgálatok eredményeként kimutatták, hogy a Harvoni hatásossága mono-terápiában és Ribavirinnel történő egyidejű alkalmazásával azonos. A máj fibrotikus degenerációjával rendelkező betegek és a cirrhosisos betegek 95% -ánál tartós virológiai hatás figyelhető meg. 2015-ig a Sovaldi drogot megvásárolták Grúziában az állami kezelési programhoz, amely alatt 160 ezer rászoruló 20 ezer ember vett részt. 2016-ban a grúziai Egészségügyi Minisztérium úgy döntött, hogy megvásárolja a Harvoni-t, mivel egy ilyen kezelési rend egy kicsit olcsóbb és hatékonyabb. A Generics Hepcinat LP és a Twinvir hasonló hatása és hatása van.
Megnyílt a generikus gyógyszerek megvásárlásának ajánlhatósága. Azok, akik Németországban, Izraelben vagy az Egyesült Államokban drága kezelést kapnak az eredeti drogokkal, azt állítják, hogy csak ez segíthet. A szerényebb pénzügyi helyzetű emberek azt mondják, hogy nincs szükség túlfizetésre, mert a generikus gyógyszerek is segítenek a gyógyulásban. Ezért a vitákat csak pénzügyileg oldják meg. Végül is, ha egy három hónapos Harvoni 50 000 dollárba kerül, akkor ugyanaz a Twinvir 2100 dollárba kerül.
Azonban, ha analógokat vásárolunk, nagyon fontos, hogy ne fusson hamis. A hivatalos generikus gyártás egy engedélyezett franchise-val csak Indiában található. A Kínában vagy Egyiptomban előállított analógok minősége még mindig kétséges.
A Harvoni, a Telaprevir és más gyártók ésszerűtlenül magas árai ezt magyarázzák: „még mindig olcsóbb és biztonságosabb, mint a transzplantáció”. Ez azt jelenti, hogy az ilyen költségeket kereskedelmi szempontból szánják és nem kötik a kábítószerek gyártásának technológiai nehézségeihez.
Sofosbuvir + Daclatasvir / Simeprevir
A Sofosbuvirból álló kombinált gyógyszerek mellett a páciens külön-külön szedhet gyógyszert, pl. A Sofosbuvir + Ledipasvir kombinációja már nem tekinthető két különálló gyógyszer kombinációjának, a Harvoni és a generikus gyógyszerek felszabadulása miatt.
A Daclatasvir és a Simeprevir esetében mindkettőt 2015-ben adták ki a Sofosbuvir kiegészítéseként a hatékonyság növelése érdekében. Azonban ezeknek a komponenseknek a jelenléte csak 66.000 dollárral növelte az általános terápia költségét, és ennek következtében 170 000 dollár volt (2015-ben az Egyesült Államok). Az egyik vagy más típusú terápia előnyben részesítése a beteg egyedi történetétől és aktuális állapotától függ. Most az orvosok ilyen kezelési rendet kínálnak:
VICTRELIS ® (Boseprevir)
Ár: A becsült ár 2013 elején 4000 dollár / csomag (havi díj).
Hozzávalók:
hatóanyag: boceprivir;
1 kapszula 200 mg bocepreviret tartalmaz;
mikrokristályos cellulóz, laktóz, előzselatinizált keményítő, nátrium-kroszkarmellóz, nátrium-lauril-szulfát, magnézium-sztearát.
Kapszula: a fedél vas-oxidot (E 172), sárga vas (E 172), titán-dioxidot, zselatin-házat tartalmaz: sárga (E 172) oxidot, titán-dioxidot, zselatint tartalmaz.
Adagolási forma
A kapszulák.
Farmakoterápiás csoport
Szisztémás antivirális szerek. A proteáz inhibitorok.
AT0 kód J05A E12.
Klinikai jellemzők.
Használati jelzések
A VICTRELIS ® (Boceprevir) krónikus C-hepatitisz kezelésére alfa-peginterferonnal és ribavirinnel kombinálva, a vírus első genotípusával és a kompenzált májbetegséggel rendelkező felnőtt betegeknél (18 éves és idősebb), beleértve a máj cirrózisát, akik korábban nem kaptak kezelést reagált a korábbi interferon és ribavirin kezelésre. A VICTRELIS ®-t nem szabad monoterápiában alkalmazni, hanem csak az alfa-peginterferonnal és a ribavirinnel kombinálva.
• a hatóanyaggal vagy a gyógyszer bármely segédanyagával szembeni érzékenység.
• Kombinált gyógyszerek alkalmazása, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A4 / 5-től és a plazmában nagy koncentrációban, ami kötődik a nehéz és / vagy életveszélyes jelenségekhez: midazolám és triazolám, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrin, tirozin-kináz inhibitorok, szimvasztatin, lovasztatin és ergot-származékok.
Adagolás és adagolás.
A Viktrelis-kezelést a hepatitis C kezelésében jártas orvosnak kell elvégeznie.
A VICTRELIS ® -et peginterferon alfa és ribavirin kombinációban alkalmazzák. dózis
A VICTRELIS ® 800 mg (négy 200 mg-os kapszula) naponta háromszor (7–9 óránként) étkezés közben. A dózis különböző lehet a különböző betegcsoportok esetében, például a májcirrózisban szenvedő betegeknél.
A maximális adag 2400 mg.
A gyógyszer táplálék nélküli bevétele csökkentheti hatékonyságát.
A VICTRELIS ® alkalmazása kombinált terápia részeként a májcirrózis nélküli betegeknél, akik korábban nem részesültek kezelésben, részlegesen reagáltak vagy recidiváltak az interferonnal és ribavirinnel végzett korábbi kezelés során.
• A peginterferon alfa és ribavirin kezelés megkezdése 4 hétig (a kezelés 1–4. Hetében).
• VICTRELIS® 800 mg (négy 200 mg-os kapszula) hozzáadása naponta háromszor (7-9 óránként)
a peginterferon alfa és ribavirin kombinációja 4 hetes kezelés után. A kezelésre adott válasz (a HCV-RNS eltűnése és a kezelés 8., 12. és 24. hetében) alapján a kezelés időtartamát határozzuk meg (lásd 1. táblázat).
1. táblázat: A kezelés időtartamának meghatározása
Ha a beteg HCV-RNS szintje a 12. héten meghaladja a 100 NE / ml-t, vagy a 24. héten észlelhető, a kezelést be kell fejezni.
A HCV-RNS plazma szintjét Roche COBAS ® TaqMan® analizátor segítségével mérjük.
az alacsonyabb határérték 25 IU / ml.
Valamennyi cirrózisban szenvedő és nulla válaszú beteg
A kezelés javasolt időtartama 48 hét: 4 hetes kezelés peginterferon alfa és ribavirin + 44 hetes kezelés peginterferon alfa, ribavirin és Victrelos (lásd a terápia leállítására vonatkozó szabályokat, 1. táblázat). Az alfa-peginterferon, a ribavirin és a Victreis-kezelés az alfa-peginterferon és a ribavirin első 4 hetét követően legalább 32 hétig tarthat. Ha a Victralis mellékhatásainak kockázata megnő (gyakrabban - anémia), és ha a beteg nem tolerálja a terápiát, figyelembe kell venni azt a lehetőséget, hogy csak a peginterferon alfa és ribavirin kapható a kezelés utolsó 12 hetében. Ha a beteg egy adagot elhagy, és a következő adagig kevesebb, mint 2 óra marad, a kihagyott adagot meg kell szüntetni. Ha a beteg nem vesz el egy adagot, és a következő adag előtt több mint 2 óra marad, az elmaradt adagot étkezés közben kell bevenni, és a szokásos kezelési módot vissza kell állítani.
A Victralis adagjának csökkentése nem ajánlott. Ha a peginterferon alfa és / vagy ribavirin súlyos mellékhatásai vannak, a gyógyszerek dózisát csökkenteni kell (lásd az ezen gyógyszerek orvosi alkalmazására vonatkozó utasításokat). A Victralis-t nem szabad alkalmazni, ha az alfa-peginterferont és a ribavirint nem szedik.
Speciális betegcsoportok
A súlyossággal rendelkező vese- és / vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A Victrelost nem vizsgálták dekompenzált cirrhosisos betegeknél.
1. ábra A korábban nem kezelt, cirrhosis nélküli felnőtt betegek terápiája
2. ábra Terápia olyan felnőtt betegeknél, akiknél az előző terápia hatástalan volt
3. ábra: A virológiai válasz által meghatározott terápia nem-levelezőkben és minden cirrhosisban szenvedő betegben
A Viktralis és a peginterferon alfa és ribavirin kombinált kezelés leggyakoribb mellékhatásai a gyengeség, anaemia, hányinger, fejfájás. A dóziscsökkentés leggyakoribb oka az anaemia, amely gyakrabban fordult elő azoknál a betegeknél, akik a Victralis-t peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kombinálták, mint az alfa-2b-peginterferont és ribavirint külön-külön. A 2. táblázatban felsorolt mellékhatások gyakoriság szerint a következő kategóriákba sorolhatók: nagyon gyakran (≥ 1/10), gyakran (≥ 1/100 - ® a termékenységre vonatkozóan, amely megfordult.
A Victrelos terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek, így a gyógyszer a terhesség alatt ellenjavallt. A reproduktív korú nőknek a gyógyszer használata során hatékony fogamzásgátló szereket kell alkalmazniuk.
A boceprevir kiválasztódik az anyatejbe, ezért nem lehet kizárni a gyógyszer hatását az újszülöttekre és a csecsemőkre. A csecsemőknél jelentkező mellékhatások valószínűsége miatt a szoptatást a kezelés előtt le kell állítani.
A boceprevir gyermekek biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg.
Alkalmazás funkciók
A peginterferon alfa és ribavirin terápia a kezelés 4. hetében anémia kialakulását okozhatja. A Viktralis-val végzett kettős terápia hozzáadásával a 8. héten a hemoglobin koncentrációja további 1 g / dl-ig csökken. Így a kezelés megkezdése előtt, a 4. és 8. héten, és a jövőben, gondosan ellenőrizni kell a vérvizsgálatot. Ha a szérum hemoglobin koncentrációja 10 g / dl (vagy 6,2 mmol / l) alatt van, az anémiát ki kell igazítani.
A ribavirin adagjának csökkentése és / vagy szuszpenziójának ellenőrzése a ribavirin utasításaiban található.
A Victreis-kezelés hozzáadása neutropeniához is vezethet, amelynek súlyossága nagyobb, mint az alfa-2b-peginterferon és a ribavirin alkalmazása. A Victreis-nél nagyobb az életveszélyes fertőzések gyakorisága, mint a kontrollcsoportban. A neutrofilek számának ellenőrzését a terápia kezdetén és a terápia során rendszeresen kell végezni. A fertőzés gyors értékelése és kezelése javasolt.
A VICTRELIS ® szedése során a vérlemezkék száma szintén csökkent, mint a kettős dózisú gyógyszer. A laboratóriumi paraméterek egyéb változásai a betegek vér triglicerid-, húgysav- és teljes koleszterinszintjének növekedésével kapcsolatosak.
Az alfa-2a peginterferon kombinált alkalmazása az alfa-2b peginterferonnal összehasonlítva
A Victralis és az alfa-2a peginterferon kombinációja a neutropenia és a fertőzések gyakoribb előfordulásával jár.
Drospirenont tartalmazó gyógyszerek
A hiperkalémia előfordulása miatt óvatosan kell eljárni a drospirenont tartalmazó gyógyszereket szedő betegeknél, valamint a kálium-megtakarító diuretikumokat szedő betegeknél. Ennek megelőzése érdekében figyelembe kell venni más fogamzásgátlók használatát.
Alkalmazás nulla válasz esetén
A 4. héten végzett retrospektív elemzés adatai alapján az alfa-2b-peginterferont és ribavirint szedő betegeknél a kiindulási értékhez viszonyítva a nullreakciójú betegek pozitív reakciókat mutathatnak a VICTRELIS ® kezeléshez.
Monoterápia HCV proteáz inhibitorokkal
A klinikai vizsgálatok eredményei alapján a Victreis alkalmazása a hepatitisz C vírus kombinált terápiája nélkül a nagyfokú növekvő rezisztencia valószínűséggel nem lehetséges. Nem ismert, hogy a Victrelis-kezelés milyen hatással lesz a később bevezetett HCV-proteáz-inhibitorok aktivitására, beleértve a Vikrelis-szel történő ismételt terápiát is.
HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél alkalmazható
A Victralis biztonságosságát és hatásosságát monoterápiában és peginterferon alfa és ribavirinnel kombinálva krónikus C-hepatitisz 1. genotípus kezelésére nem igazolták HIV-fertőzésben és HCV-ben szenvedő betegeknél. A klinikai kutatás folyamatban van.
Vírusos hepatitis B betegeknél történő alkalmazás
Alkalmazása szervátültetéssel rendelkező betegek számára.
Vírusos hepatitis C egyéb genotípusú betegeknél történő alkalmazás
Bizonyíték van a QT-intervallum meghosszabbításának kockázatára.
Alkalmazása ritka örökletes rendellenességek esetén
Ritkán előforduló, örökletes rendellenességekben szenvedő betegek galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban, glükóz-galaktóz malabszorpcióban nem használhatják ezt a gyógyszert.
Idős betegek
A 65 évesnél idősebb betegek száma, akiket a VICTRELIS ® klinikai vizsgálatokba bevontak, nem volt elegendő az adagolás különbségének meghatározásához. A tapasztalat azt mutatja, hogy nincs klinikailag szignifikáns különbség az idős és a fiatal betegek válaszai között.
Az a képesség, hogy befolyásolja a reakciósebességet a motoros szállítás vagy más mechanizmusok vezetésekor
Bizonyos reakciók a Victelis pegilált interferonnal és ribavirinnel kombinációban történő alkalmazásakor befolyásolhatják a reakciósebességet. Az egyéni válasz a VICTRELIS®-re pegilált interferonnal és ribavirinnel kombinálva változhat. A betegeket tájékoztatni kell a gyengeség és szédülés eseteiről (lásd "Nemkívánatos reakciók"). A pegilált alfa-interferonról és a ribavirinről további információkat a megfelelő utasításokban talál.
Kölcsönhatás más gyógyszerekkel és egyéb kölcsönhatásokkal
A Victrelos erős CYP3A4 / 5 gátló, a CYP3A4 / 5 eredetileg metabolizálódó gyógyszerek nagyobb hatással lehetnek a VICTRELIS ® szedése során, ami fokozhatja vagy meghosszabbíthatja a terápiás hatásokat és mellékhatásokat (lásd 3. táblázat). A Victralis nem gátolja vagy indukálja más CYP450 enzimeket. A gyógyszer a CYP3A4 / 5 enzim részlegesen metabolizálódik, a VICTRELIS ® kombinációja a CYP3A4 / 5-t kiváltó vagy gátló gyógyszerekkel fokozhatja vagy gyengítheti a Victreis hatását.
A Victelis a pegilált alfa-interferonnal és ribavirinnel kombinálva ellenjavallt, ha olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A4 / 5-től, és a megnövekedett plazmakoncentrációk, amelyek a nehéz és / vagy életveszélyes körülményeket kötik, ezek: orális midazolám, amiodaron, astemizol, bepridil, pimozid, propafenon, kinidin és ergot-származékok (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilmergonin).
A farmakokinetikai kölcsönhatásokra vonatkozó adatok
Gyógyszerek gyógyászati célokra
Interakció *
Ajánlások a helyi fogadáshoz
ketokonazol
(ketokonazol 400 mg naponta kétszer + Victreis 400 mg)
boceprevir AUC ↑ 131%
boceprevir Cmax ↑ 41%
boceprevir Cmin nem alkalmazható
A Victralis és a ketokonazol (vagy más gombaellenes szerek) kombinációját nagyon óvatosan írják elő.
Nukleozid fordított transzkriptáz inhibitorok
tenofovir
(Tenofovir 300 mg naponta egyszer + Victelis 800 mg naponta háromszor)
boceprevir AUC ↔ 8% **
boceprevir Cmax ↔ 5%
boceprevir Cmin ↔ 8%
Tenofovir AUC ↔ 5%
tenofovir Cmax ↑ 32%
Victralis és Tenofovir esetén az adag módosítása nem szükséges.
Nem nukleozidok, amelyek túlterheltek a transzkripcióban
Efavirents
(600 mg efavirenz egyszer + viclis 800 mg naponta háromszor)
boceprevir AUC ↔ 19% **
boceprevir Cmax ↔ 8%
boceprevir Cmin ↓ 44%
efavirenz AUC 20%
efavirenz Cmax ↔ 11%
A Victrelis koncentrációja a plazmában a következő adag beadása előtt csökkent, amikor efavirenzet kaptak. E csökkenés klinikai kimenetelét nem értékelték közvetlenül.
ritonavir
(ritonavir 100 mg egyszer + viclis 400 mg naponta háromszor)
boceprevir AUC ↔ 19%
boceprevir Cmax ↓ 27%
boceprevir Cmin ↔ 4%
Nem állnak rendelkezésre adatok a ritonavir proteáz inhibitorokkal történő kombinációjáról. Victralis és ritonavir esetén az adag módosítása nem szükséges.
Drospirenon / etinil-ösztradiol
(Drospirenon 3 mg egyszer + etinil-ösztradiol egyszer 0,02 mg + Victreis 800 mg naponta háromszor)
Drospirenon AUC = 99%
Drospirenon Cmax ↑ 57%
etinilestradiol AUC ↓ 24%
(Drospirenon egy CYP3A4 / 5 inhibitor)
A betegeknek óvatosnak kell lenniük olyan körülmények között, amelyek hiperkalémiához vagy kálium-megtakarító diuretikumokhoz vezethetnek. Figyelembe kell venni más fogamzásgátlók használatát.
Midazolám (szájon át)
(4 mg orálisan + vikrelis 800 mg naponta háromszor)
Midazolám AUC 30 430%
Midazolám Cmax 7 177%
A Viktralis kombinált alkalmazása ellenjavallt
* A Victrelis kölcsönhatása más gyógyszerekkel (a Victreis és az egyidejűleg bevett gyógyszerek arányának átlagos becslésének változása / Victreis külön-külön): ↓ - az átlagérték csökkenése az arány> 20%; ↑ - az arány átlagos becslésének növekedése> 25%; nincs befolyása (↔) - az arány átlagos becslésének ≤ 20% -os csökkenése vagy az átlagos becslés ≤ 25% -os növekedése
Combination A kombinációs terápiával végzett kohorsz vizsgálatban a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) 200 mg és 400 mg.
Farmakológiai tulajdonságok
A Victrelos a hepatitis C vírus (HCV) NS3 proteázjának gátlója. Kovalensen, de a funkcionális (alfa) -ketoamid alkalmazásával visszaáll az aktív szerin (Ser139) NS3 proteázhoz, gátolja a vírusos replikációt HCV-vel fertőzött gazdasejtekben, és egy biokémiai minta sejtkultúrájában a vírusellenes aktivitás egy viszonylag lassú kötésű vírusellenes aktivitást értékelt az NS3 proteáz inhibitorai a HCV replikonrendszerben. Egy 72 órás sejttenyésztési vizsgálatban az IC50 és az IC90 gátló koncentrációja a boceprevir esetében körülbelül 200 nM és 400 nM volt. Az RNS replikon mennyiségének csökkentése a kezelés ideje alatt kiemelt prioritás. Az IC90-vel végzett 72 órás kezelés 1 napos csökkenést eredményezett az RNS replikon szintjében. A kezelés folytatása a 15. napon az RNS replikon szintjének 2 napos csökkenését eredményezte. A boceprevir és az alfa-2b-interferon különböző kombinációinak értékelése, amely 90% -os gátlást eredményez a replikon RNS-nek, további hatást mutatott; találtak kölcsönhatást vagy antagonizmust.
A győzelemállóságot biokémiai és replikonmintákban határoztuk meg. A Victrelis hatását csökkentették (2-10-szer) az alábbi rezisztenciával kapcsolatos fő rezisztens aminosav mutánsok (RAV): V36M, T54A, R155K és V170A. A rezisztenciával kapcsolatos aminosav-mutánsoknál több mint 50-szer csökken a hatékonyság: A156T. Az A156T mutánst hordozó replikon kevésbé életképes, mint a más RAV-k által hordozott replikon. A kettős RAV-rezisztencia többszörös növekedése megközelítőleg megegyezik az egyes RAV-ok rezisztenciaindikátorainak eredményeivel, a korábban nem kezelt betegek és a korábbi kezelésben nem részesült betegek kombinált elemzése, amely 4 héten át kapott peginterferon alfa-2b-t és ribavirint, utána pedig Victralis-t kaptak. A III. Fázisú vizsgálatokban naponta kétszer 800 mg-mal kimutatták, hogy a betegek 15% -ánál volt RAV, amely nem volt az alapvonalban. A minták elemzése azt mutatta, hogy a Viktralis-t szedő betegek 53% -ánál, akik nem értek el tartós virológiai választ, RAV volt, amely nem volt az alapvonalban. A V36M (61%), R155K (68%) az 1a-as genotípusú vírusok és T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) és V170A (32%) fertőzött betegeknél leggyakrabban észleltek ezekben a betegekben. az 1b genotípusú vírusokkal fertőzött betegeknél. Az Victelis-t szedő betegeknél az interferonérzékenység (a kezelés 4. hetében a ≥ 1-log10 vírusterhelés csökkenése alapján) a RAV kisebb számának kimutatásával és ezen betegek körében 6% -kal, a vírusterhelés csökkenésével párosult. a kezelés 4. hetében
A Boseprevir az adagolás után abszorbeálódott, átlagos Tmax értéke 2 óra. Az egyensúlyi AUC, Cmax és Cmin nem nőtt teljesen a dózisok arányában, és az egyéni kölcsönhatási szintek szignifikánsan átfedtek 800 mg-os és 1200 mg-os adagokban, kisebb dózisoknál kisebb felszívódást mutatva. A felhalmozódás minimális, és a farmakokinetikai egyensúlyi állapot naponta kb. 1 nap elteltével érhető el. Egészséges önkéntesekben, akik naponta kétszer 800 mg bocepreviret kaptak, a gyógyszer hatását az alábbi mutatók jellemezték: AUC (t) 6147 ng-g / ml Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. A farmakokinetikai vizsgálat eredményei ugyanazok voltak az egészséges önkéntesek és a HCV-fertőzött betegek esetében.
A Victreis abszolút biohasznosulását nem vizsgálták.
A Victrilis étellel együtt alkalmazható. Ez a napi 800 mg-os bevitel 3-szor, az étel 60% -kal javította a boceprevir expozícióját az éhgyomorra. A boceprevir biohasznosulása hasonló volt, függetlenül az élelmiszer típusától (például magas vagy alacsony zsírtartalmú), és hogy a gyógyszert 5 perccel étkezés előtt, étkezés közben vagy közvetlenül étkezés után vették-e.
A boceprevir átlagos eloszlási térfogata (Vd / F) körülbelül 772 liter, amikor eléri az egyensúlyi koncentrációt. A gyógyszer egyetlen adagjának bevétele után 800 mg plazmafehérjékhez való kötődése körülbelül 75%. A Boseprevir körülbelül két egyenlő részből álló diasztereomerek keveréke, amelyek gyorsan együtt léteznek a vérplazmában. A diasztereomerek aránya 2: 1, a domináns diasztereomerek farmakológiailag aktívak, és a többi diasztereomerek inaktívak.
Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a botsprevir elsődlegesen Alda-keto-reduktázzal metabolizálódik, csökkentett ketonokkal, amelyek nem aktívak a hepatitis C vírussal szemben, 800 mg boceprevir 14C jelzéssel ellátott orális beadása után a legtöbb keringő metabolit a vérben a redukált ketonokkal rendelkező metabolitok diasztereomer keveréke, amelynek expozíciója körülbelül 4-szer meghaladta a boceprevir expozíciót.
A Boseprevir plazmából felszabadul, átlagos felezési ideje (t ½) körülbelül 3,4 óra. A boceprevir átlagos teljes clearance-e (CL / F) a testből kb. 161 l / h. A 800 mg 14C-jelzett boceprevir orális adagolása után a dózis 79% -a ürülékkel és 9% -os vizelettel ürült. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a boceprevir elsősorban a májon szekretálódik.
Alapvető fizikai és kémiai tulajdonságok: fehér vagy majdnem fehér por a "0" méretű kapszulákban, amelyek egy sárgás (fehér) testből állnak, a "314" azonosítójú gyógyszer átlátszatlan kódjával, vörös festékkel, és sárgásbarna kupakkal, logóval, vörös festékkel.
2–8 ° C-on tárolandó gyermekektől elzárva. A tárolás 30 ° C-nál nem magasabb hőmérsékleten lehetséges, de csak 3 hónapig.
336 kapszula (12 kapszula buborékfóliában, 7 buborékfólia egy belső dobozban, 4 belső doboz egy külső dobozban 1. számú dobozban).
Gyártó "ömlesztve": Schering-Plough (Szingapúr) PTE Ltd, Szingapúr / Schering-Plough (Szingapúr) PTE Ltd, Szingapúr.
A sorozat másodlagos csomagolása, tesztelése és kiadása: Schering-Plough Labo NV, Belgium / Schering-Plough Labo NV, Belgium.
Alternatív tesztelés: Merck Sharp & Dome B.V., Hollandia / Merck Sharp Dohme BV, Hollandia.70. Tuas West Drive, 638414 Szingapúr / 70 Tuas West Drive, 638414 Szingapúr, 30-as ipari park, Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgium. den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgium, Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Hollandia / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Hollandia.
Telaprevir (Telaprevir)
A tartalom
Strukturális képlet
Orosz név
Latin anyag neve Telaprevir
Kémiai név
Bruttó képlet
Farmakológiai anyagcsoport Telaprevir
Nómológiai osztályozás (ICD-10)
CAS kód
A Telaprevir anyagára jellemző
A hepatitis C vírus proteáz NS3 / 4A inhibitora Telaprevir fehér vagy csaknem fehér por, a vízben való oldhatóság 0,0047 mg / ml. Molekulatömeg: 679,85.
gyógyszertan
A telaprevir a hepatitis C vírus szerin NS3 / 4A proteázjának inhibitora, amely szükséges a vírus replikációjához.
Telaprevir aktivitás a hepatitis C vírussal (HCV) szemben (in vitro vizsgálatok) t
Ha a HCV replikon 1B altípusának biológiai értékelési módszerét alkalmazzuk50 a vad típusú HCV-vel szemben 0,354 μM volt, ami hasonló volt az IC-értékhez50 az 1A vírus altípushoz viszonyítva, amely 0,28 μm volt.
A HCV-t a terápiához vagy a relapszus előfordulásához való vírusos válasz hiányával összefüggő változataival azonosították a biológiai replikonok értékelésével - helyspecifikus mutagenezissel. A V36A / M, T54A / S, R155K / T és A156S variánsok in vitro kevésbé ellenálltak a telaprevirnek (az IC50 telaprevir), és az A156V / T és V36M + R155K variánsok magasabb telaprevir rezisztencia-szinttel voltak összefüggésben (> 25-szeres t50 telaprevir). A beteganyagból származó szekvenciákkal létrehozott replikon-változatok hasonló eredményeket mutatnak.
In vitro a telaprorezisztens rezisztens variánsok replikációjának képessége kisebb volt, mint a vad típusú vírus elemzése során az ilyen variánsok replikációjának képessége.
Keresztrezisztencia (ellenállás)
A telaprevir-rezisztens variánsokat a HCV replikonrendszerben a proteázgátló osztály tagjaival szembeni keresztrezisztenciát vizsgáltuk. A 155-ös vagy 156-as pozícióban lévő egyszeres helyettesítésű replikonok és a 36-os és 155-ös csoportoknál szubsztitúciókkal rendelkező kettős variánsok kereszt-rezisztenciát mutattak minden, a kísérletben alkalmazott széles körű érzékenységű proteáz inhibitorokkal szemben. Valamennyi vizsgált telaprevir-rezisztens variáns maradt teljesen érzékeny a alfa-interferonra, a ribavirinre és a nukleozid- és a nem nukleozid-HCV-polimeráz inhibitorokra a replikonrendszerben. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a HCV proteáz inhibitor NS3 / 4A-ra, mint például a telaprevirre alapozott, nem hatékony kezelésben részesülő betegek újbóli kezelésére vonatkozóan, és jelenleg nincsenek klinikai adatok, amelyek arra utalnak, hogy a telaprevir-terápia ismételt lefolytatására van-e lehetőség.
EKG értékelés. A telaprevir QTc-intervallumonkénti 750 és 1875 mg-os dózisban kifejtett hatását a QT-intervallum átfogó klinikai vizsgálatában (kettős-vak, kettős szimulált, randomizált, placebo-és aktív kontrollált (moxifloxacin 400 mg) négy-periódusos keresztmetszeti vizsgálat) értékeltük 44 főnél. Egy olyan vizsgálatban, amely bizonyítottan képes kimutatni a kis hatásokat, a Fridericia képlettel (QTcF) végzett korrekcióhoz a legnagyobb placebo-korrigált korrigált QTc-intervallum egyoldalú 95% CI felső határa a 10 ms küszöbérték alatt volt. Egy 1875 mg-os dózis elegendő a magas expozíciós klinikai forgatókönyv bemutatásához.
A telaprevir farmakokinetikáját egészséges felnőtt önkéntesekben és krónikus C-hepatitis vírusfertőzésben szenvedő betegeknél vizsgálták, a telapreviret étkezés közben orálisan adták 3-as adagban. 375 mg (összesen 1125 mg) napi kétszer 12 héten át, peginterferon alfa és ribavirin kombinációban. A telaprevir vérkoncentrációja magasabb volt az alfa-peginterferonnal és a ribavirinnel egyidejűleg, mint a telaprevirrel együtt. A telaprevir koncentrációja megegyezett az alfa-2a-peginterferonnal és a ribavirinnel egyidejűleg alkalmazottakkal, és egyidejűleg az alfa-2b-peginterferonnal és a ribavirinnel együtt.
Lenyelés esetén a telaprevir valószínűleg a vékonybélben felszívódik. Nincsenek adatok a vastagbélben való felszívódásról. Cmax A plazma telaprevir 4-5 óra alatt érhető el. A humán Caco-2 sejteken végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a telaprevir P-gp szubsztrát.
AUC 0-24 Az egyensúlyi állapotban lévő telaprevir ugyanaz volt, függetlenül attól, hogy a napi 2250 mg-os dózist három (750 mg 8 óránként) vagy két alkalommal (1250 mg naponta kétszer) vették-e be. A telaprevir koncentrációja 20% -kal nőtt, ugyanakkor magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú élelmiszerekkel (56 g, 928 kcal) egyidejűleg bevitték a standard kalóriatartalmat (21 g zsír, 561 kcal).
A telapreviret étkezés közben kell bevenni, mert telaprevir üres gyomorban történő bevétele esetén az AUC 73% -kal, 26% -kal csökkent, alacsony kalóriatartalmú élelmiszerekkel, magas fehérjetartalommal (9 g zsír, 260 kcal) és 39% -kal - alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú élelmiszerekkel együtt (3, 6 g zsír, 249 kcal), összehasonlítva a normál kalóriatartalmú élelmiszerek egyidejű lenyelésével.
A telaprevir 59–76% -a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg alfa-fehérjékhez1-savglikoprotein és albumin. Lenyelés után látható Vd 252 liter, az egyéni variabilitás 72,2%.
A telaprevir nagy mértékben metabolizálódik a májban hidrolízissel, oxidációval és redukcióval. Számos metabolitja megtalálható a székletben, a vérplazmában és a vizeletben. A telaprevir fő metabolitjai a telaprevir fő metabolitjai, amelyek a telaprevir 30-szor kevésbé aktívak, mint a telaprevir, a pirazinsav és a telaprevir inaktív metabolitja, amelyet alfa-ketoamid kötéssel redukálnak.
Az in vitro vizsgálatok rekombináns humán citokróm P450 (CYP) izoformákkal igazolták, hogy a CYP3A4 izoenzim a fő CYP izoform, amely felelős a telaprevir CYP által közvetített metabolizmusáért.
A rekombináns aldoketoreduktázokat alkalmazó in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy ezek és esetleg más reduktázok is felelősek a telaprevir metabolizmusáért. Más proteolitikus enzimek is részt vesznek a telaprevir hidrolízisében. A rekombináns humán CYP izoenzim rendszerekkel végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a telaprevir a CYP3A4 izoenzim inhibitora. Nincs bizonyíték a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 izoenzimek in vitro gátlására telaprevir segítségével. In vitro nem észlelték a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C és CYP3A izoenzimek tepravir indukcióját. A gyógyszerkölcsönhatások klinikai vizsgálatok eredményei alapján azonban a metabolikus enzimek telaprevirrel történő indukciója nem zárható ki.
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a telaprevir nem az UGT1A9 vagy az UGT2B7 inhibitora. A rekombináns UGT1A3 in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a telaprevir képes gátolni ezt az enzimet. Ennek a jelenségnek a klinikai jelentősége még nem tisztázott A telaprevir együttes adagolása a buprenorfin egyszeri adagjával, az UGT1A3 részleges szubsztrátjával és az egészséges felnőtt önkéntesekkel nem eredményezte a buprenorfin szisztémás expozíciójának növekedését. In vitro nem észleltek telaprevir alkohol dehidrogenáz gátlását.
Szállítási fehérjék. In vitro vizsgálatok szerint a telaprevir a szerves anionok polipeptid hordozóinak - OATP1 B 1 és OATP2 B 1 - gátlója.
A szerves kation hordozók (OCT) OCT2 vagy szerves anion hordozók (OAT) OAT1 in vitro gátlását nem figyelték meg a telaprevir.
A telaprevir egy gyenge in vitro inhibitor a MATE (multidrug és toxin extrudálás) fehérjék családjában, a MATE1 és a MATE2K, amelyek felelősek a sejtektől a multidrog rezisztenciáért és a toxin eliminációjáért.50 28,3 és 32,5 μM. E hatás klinikai jelentősége jelenleg nem ismert.
Egyszeri 750 mg 14 C-jelzésű telaprevir dózisának egészséges önkénteseknek történő orális beadása után a teljes radioaktivitás 90% -át kimutatták a székletben, a vizeletben és a kilégzett levegőben 96 órán keresztül. A székletben található beadott radioaktív dózis átlagos értéke 82%, a kilégzett levegőben. levegő - 9% és vizelet - 1%. A változatlan 14 C-jelzésű telaprevir és a VRT-127394 aránya a székletben található radioaktivitásban 31,8 és 18,7%.
Lenyelés után a látszólagos teljes clearance 32,4 liter, az egyéni variabilitás 27,2%. Átlagos t1/2 750 mg telaprevir egyszeri adagja 4–4,7 óra.
A telaprevir koncentrációja 375 és 1875 mg közötti egyszeri orális dózis után étkezés közben több mint arányosan nő az adaghoz képest, esetleg az anyagcsere útvonalak telítettsége vagy a transzportfehérjék felszabadulása miatt.
Speciális betegcsoportok
Gyermek. Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők telaprevir alkalmazásáról.
Károsodott vesefunkció. A 750 mg-os egyszeri dózis bevétele után a telaprevir farmakokinetikáját súlyos veseelégtelenségben szenvedő HCV-negatív önkénteseknél (30 ml / percnél alacsonyabb Cl kreatinin) vizsgálták. Átlagos Cmax és az AUC telaprevir 10 és 21% -kal magasabb volt, mint az egészséges önkéntesekben.
Májfunkció. A telaprevir elsősorban a májban metabolizálódik. Css Az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva az enyhe májelégtelenségben (A fokozat, 5–6 pont a Child-Pugh skálán) a telaprevir 15% -kal csökken.
Css A telaprevir 46% -kal csökken a mérsékelten súlyos májfunkciójú betegeknél (B fokozat, a Child-Pugh skálán 7–9 pont) az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva.
Paul. Nem szükséges a beteg nemétől függő dózismódosítás.
Race. A farmakokinetikai analízis adatai szerint a faj nem befolyásolja a telaprevir koncentrációját a vérben.
Idős betegek. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a telaprevir hatásosságáról és biztonságosságáról 65 évesnél idősebb betegeknél.
Alkalmazás geriátria. A hepatitis C vírussal fertőzött betegek populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a vizsgált korcsoportban (19–70 éves, 35 éves és 65 évesnél idősebb) a kor nem volt klinikailag szignifikáns hatással a telaprevir expozícióra.
Az anyag Telaprevir használata
Krónikus C-hepatitis 1-es genotípus kezelése kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (beleértve a májcirrózist) peginterferon alfa és ribavirin kombinációval: korábban nem kezelték a hepatitis C vírus elleni vírusellenes terápiát; korábban kezelték interferon alfa-t (normál vagy peginterferon) önmagában vagy ribavirinnel kombinálva, beleértve az előző relapszus vagy részleges válasz a terápiára, vagy nem reagál a terápiára.
A telaprevir nem alkalmazható monoterápiában sem peginterferon alfa-val, sem egyedül a ribavirinnel.
Ellenjavallatok
túlérzékenység; A telaprevir biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb és 65 évesnél idősebb betegeknél még nem állapították meg, ezért a telaprevir nem alkalmazható ezekben a betegcsoportokban addig, amíg további adatokat nem kapnak; A telaprevir nem szedhető egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek clearance-e a CYP3A izoenzim aktivitásától függ, és amelynek plazmakoncentrációját súlyos és / vagy életveszélyes jelenségek kísérik (azaz szűk terápiás index); A telaprevir nem alkalmazható egyidejűleg IA, IC vagy III osztályú antiaritmiás szerekkel, kivéve az intravénás alkalmazásra szolgáló lidokainot; A telaprevir nem alkalmazható egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A izoenzimet aktiválják ez a telaprevir hatás elvesztésével járhat.
Azokat a gyógyszereket, amelyeket a telaprevirrel egyidejűleg nem lehet használni, az alábbiakban felsoroljuk (lásd még az „Interakció”).
A telaprevirrel egyidejűleg nem használható gyógyszerek: α blokkolók1-adrenoreceptorok (alfuzozin); IA, IC és III osztályok antiarritmiás szerek (amiodaron, bepridil, flekainid, propafenon, kinidin); antihisztaminok (astemizol, terfenadin); görcsoldók (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin); tuberkulózis elleni gyógyszerek (rifampicin); ergot alkaloid származékok (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin); a gasztrointesztinális motilitást befolyásoló szerek (ciszaprid); gyógynövények (Hypericum perforatum gyógyszerek); HMG-forAl-CoA reduktáz inhibitorok (lovasztatin, szimvasztatin, atorvasztatin); hipnotikus (orális midazolam, triazolam).
Korlátozások a. T
A Telaprevir-t óvatosan kell alkalmazni a következő esetekben.
1. A QT intervallum meghosszabbításakor:
- a QT intervallum meghosszabbodása;
- a történelemben a QT-intervallum meghosszabbodása;
- klinikailag jelentős bradycardia (állandó szívfrekvencia kevesebb, mint 50 ütés / perc);
- szívelégtelenség a bal kamrai ejekciós frakció csökkenésével a történelemben;
- olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek meghosszabbíthatják a QT-intervallumot, de az anyagcsere enyhén függ a CYP3A4 izoenzimtől (például metadon).
2. Elektrolitos rendellenességek (hypokalemia, hypomagnesemia) jelenlétében.
3. Ha szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazzuk, a szerves anionok polipeptid hordozói (például fluvasztatin, pravasztatin, rosuvasztatin, repaglinid).
Használat terhesség és szoptatás alatt
A telaprevir nem mutat teratogén hatást patkányokon és egereken, és nem tekinthető toxikusnak e fajok fejlődő utódainak.
Nem ismert, hogy a telaprevir a nők anyatejével jelenik-e meg. A telaprevir csecsemőkre gyakorolt esetleges káros hatásai miatt a szoptatást a kezelés előtt meg kell szakítani.
Az FDA-B által a magzatra gyakorolt hatás kategóriája
Az FDA-X (peginterferon-alfa és ribavirin kombinációja) hatásának kategóriája a magzatra.
A Telaprevir mellékhatásai
A telaprevir alkalmazása során az alábbi mellékhatások ≥1% -os gyakorisággal fordultak elő: anaemia (≥5%), kiütés (≥5%), thrombocytopenia, limfopenia, viszketés (≥5%), hányinger (≥5%), hasmenés (≥5%) ).
A klinikai vizsgálatokból származó telaprevir használatára vonatkozó biztonsági adatokat az egyes szervrendszerekhez viszonyítva szisztematizálják, az előfordulási gyakoriságtól függően, a következő besorolást alkalmazva: nagyon gyakran (≥1 / 10); gyakran (≥1 / 100, 1 - 56, 34%; fáradtság - 56, 50%; viszketés - 47, 28%; hányinger - 39, 28%; anémia 1 - 36, 17%; hasmenés - 26, 17%; hányás - 13, 8%, aranyér - 12, 3%, anorektális diszkomfort - 11, 3%, íz perverzió - 10, 3%, anális viszketés - 6, 1%.
1 kiütés és anaemia az SSC (Special Search Categories) csoportosítási feltételek szerint.
Az egyes mellékhatások leírása
A leukociták. A peginterferon alfa-kezelés a leukociták teljes számának, a neutrofilek abszolút számának és a limfociták abszolút számának csökkenésével jár. A telaprevir-kezelésben részesülő betegek nagy számának 499 / mm 3 vagy annál kevesebb (15, 5% -kal csökkent) limfocita-számának csökkenése volt tapasztalható. A leukociták teljes számának csökkenése 1499 mm3-ig vagy annál kisebb volt (8 vs. 5%). A neutrofilek abszolút számának 749 / mm 3-ra való csökkentésének gyakorisága és a peginterferon alfa- és ribavirin-kezelésben részesülő betegeknél kevesebb volt 15, míg telaprevir kombinált kezelésben részesülő betegek esetében 12%.
A vérlemezkék. A peginterferon alfa-kezelés a vérlemezkék átlagos számának csökkenésével jár. A telaprevirrel kombinált terápiás kezelésben részesülő betegek nagy száma a vérlemezkék számának csökkenését mutatta: 47, míg a csak peginterferon alfa és ribavirin esetében 36% volt. A telaprevirrel kombinált kezelésben részesülő betegek 3% -ánál 49999 / mm 3 vagy annál kisebb csökkenés volt tapasztalható, mint a peginterferon alfa és ribavirin csak 1% -a.
Bilirubin. A telaprevir-kezelésben részesülő betegek 41% -ánál, míg a peginterferon alfa és ribavirin 28% -a volt, a bilirubin szintje megnövekedett; a betegek 4% -ában, illetve 2% -ánál a szint 2,6-szeresére meghaladta a VGN-t. A bilirubin szintje a telaprevir bevételének első 1-2 hetében a leggyorsabban emelkedett, majd stabilizálódott, és 12–16 hét között visszatért az alapvonalhoz.
Uric sav. A telaprevir-kezelés teljes időtartama alatt a betegek 73% -ánál emelkedett a húgysavszint, míg a peginterferon alfa és ribavirin csak 29% -ánál. A telaprevirrel kezelt betegeknél (7%) gyakrabban fordultak elő a húgysav-szintek 12,1 mg / dl-nél nagyobb változásai, mint a kiindulási érték, míg a csak peginterferon alfa és ribavirin (1%). A betegek kevesebb mint 1% -ánál klinikailag szignifikáns köszvény / köszvényes arthritis volt; egyik eset sem volt súlyos, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.
Klinikai vizsgálatokból származó további adatok
Egy további vizsgálat (C211 próba) elemzése során a telaprevirrel kombinált terápia 1125 mg-os dózisának biztonságossági profilja hasonló volt a telaprevirrel kombinált kezeléssel kezelt betegek profiljához 750 mg-os adagban 8 óránként.
kölcsönhatás
A telaprevir elsősorban a májban metabolizálódik a CYP3A izoenzim által, és szintén a P-gp szubsztrátja. Minden, az izoenzim és / vagy P-gp által metabolizálódó vagy hatását befolyásoló gyógyszer megváltoztathatja a telaprevir farmakokinetikáját.
A telaprevir és a CYP3A izoenzim és / vagy P-gp gátló szerek egyidejű alkalmazása a vérplazmában a telaprevir koncentrációjának növekedéséhez vezethet. A telaprevir alkalmazása fokozhatja a CYP3A izoenzim és / vagy P-gp által metabolizált gyógyszerek szisztémás hatásait, amelyek fokozhatják vagy meghosszabbíthatják terápiás hatásukat és nemkívánatos gyógyszerreakcióikat. Az in vitro vizsgálatok szerint a telaprevir nem szerves anionok - OATP1 B 1 és OATP2 B 1 - polipeptid hordozóinak szubsztrátja, hanem inhibitora. Ezért óvatosan kell eljárni a telaprevir és a szerves anionok polipeptid-hordozóinak szubsztrátjainak egyidejű alkalmazásával (például fluvasztatin, pravasztatin, rosuvasztatin és repaglinid).
In vitro in situ indukciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a telaprevir nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C és CYP3A izoenzimeket. A gyógyszerkölcsönhatások klinikai vizsgálatok eredményei alapján azonban a telaprevir metabolikus enzimek indukciója nem zárható ki.
Gyógyszerek, amelyek a telaprevirrel egyidejűleg ellenjavalltak
Szűk terápiás tartományú CYP3A izoenzim szubsztrátjai. A telaprevir nem alkalmazható egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A izoenzim szubsztrátjai, és szűk terápiás tartományuk van. Ez a gyógyszerek koncentrációjának növekedéséhez vezethet a vérplazmában és a súlyos és / vagy életveszélyes mellékhatások előfordulását, beleértve a t szívritmuszavarok (amiodaron, astemizol, bepridil, ciszaprid, pimozid, kinidin, terfenadin), perifériás edények spazma vagy ischaemia (ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonin), myopathiák, rabdomiolízis (jód, irgonamin, ergonovin) légzés (orális midazolam, triazolám), vérnyomáscsökkenés és szívritmuszavarok (alfuzozin és szildenafil, pulmonalis hypertonia kezelésére) csökkenése vagy csökkenése. A telaprevir nem alkalmazható egyidejűleg az IA, IC vagy III osztályú antiarrhythmiás szerek bármely gyógyszerével, kivéve az intravénás beadásra szánt lidokainot.
A rifampicin. A rifampicin körülbelül 92% -kal csökkenti a telaprevir plazma AUC-jét. Ezért a telaprevir nem alkalmazható egyidejűleg a rifampicinnel.
Gyógyszerek a Hypericum perforatum (Hypericum perforatum) alapján. A telaprevirral egyidejűleg perforált Hypericum alapú gyógynövénykészítmények elfogadása csökkentheti az utóbbi koncentrációját a vérplazmában. Ezért a Hypericum perforatum alapú gyógynövényes gyógyszerek nem használhatók egyidejűleg a telaprevirrel.
Karbamazepin, fenitoin és fenobarbitál. A telaprevir és a máj enziminduktorok egyidejű alkalmazása a telaprevir expozíció csökkenéséhez és a hatékonyság csökkenéséhez vezethet. A CYP3A izoenzim potenciális induktorai, például a karbamazepin, a fenitoin és a fenobarbitál ellenjavallt.
A gyenge és közepes aktivitású izoenzim CYP3A induktorai. A gyenge és közepes CYP3A izoenzim tripla kezelésének és induktorainak egyidejű alkalmazását kerülni kell, különösen azoknál a betegeknél, akik korábban nem reagáltak a kezelésre (a peginterferon alfa és ribavirin kezelésre adott válaszok részleges vagy teljes hiánya), kivéve azokat az eseteket, amikor specifikus adagolási ajánlásokat.
A telaprevirrel kölcsönhatást mutató gyógyszerek adagolására vonatkozó ajánlások
Az alábbiakban a gyógyszerek interakcióját mutató gyógyszerek adagolására vonatkozó ajánlások találhatók. Ezek az ajánlások a gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatokon (* jelölt) vagy az interakciós előrejelzésen alapulnak, figyelembe véve az interakció várható mértékét és a súlyos mellékhatások lehetőségét vagy a hatékonyság csökkenését. Az egyes farmakokinetikai indikátorok változásának iránya (növekedés, csökkenés, változás nélkül) megfelel a geometriai átlag farmakokinetikai indikátor értékének, amely magasabb, alacsonyabb vagy a kezdeti indikátor 80-125% -ában van, egy 90% -os CI-vel.
A gyógyszerkölcsönhatások többségét a telaprevir 2 tablettában történő alkalmazásakor végeztük. 375 mg 8 óránként, figyelembe véve azt a tényt, hogy az egyensúlyi állapotban az AUC 0-24 ugyanaz volt, függetlenül attól, hogy a napi 2250 mg-os adagot három (750 mg / 8 óra) vagy kettő (naponta kétszer 1125 mg) vették-e, a telaprevir más gyógyszerekkel való kölcsönhatása nem függhet az adagolási rendtől.
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek osztályát / a Távol-Kelet nevét, az expozícióra gyakorolt hatást, a klinikai észrevételeket adják meg.
Alfentanil, fentanil (beleértve a fentanil hosszantartó transzdermális vagy transzmukozális készítményeit). Az alfentanil koncentrációjának növelése, növelve a fentanil koncentrációját. Ugyanakkor a telaprevir Alfentanil vagy fentanil alkalmazása mellett ajánlott a mellékhatások gondos ellenőrzése és a beteg klinikai állapota (beleértve a légzési elégtelenség lehetséges megnyilvánulását).
Lidokain (szisztémás). A lidokain koncentráció emelkedése (CYP3A izoenzim gátlása). Szükséges óvatosság és a beteg állapotának figyelemmel kísérése a lidokain bevitelével.
Digoxin *. A digoxin - AUC - 1,85 (1,7–2), Сmax - 1,5 (1,36–1,65) (hatása a bélben a P-gp transzportra). Ugyanakkor növeli a digoxin telaprevir koncentrációját. A digoxin legkisebb adagját kell előírni. Meg kell figyelni a digoxin koncentrációját a szérumban, és a kívánt klinikai hatás elérése érdekében titrálni kell a digoxin adagját.
Klaritromicin, eritromicin, telitromicin, troleandomicin. Megnövekedett telaprevir koncentráció; az antibiotikumok koncentrációjának növekedése (CYP3A izoenzim gátlása). A telaprevir és az antibiotikumok koncentrációja egyidejű használat esetén nőhet. A telaprevir és az antibiotikumok felírása során ügyelni kell a beteg állapotának figyelemmel kísérésére. Vannak esetek, amikor a klaritromicinnel és eritromicinnel együtt a QT-intervallum emelkedik. Ismertették a "pirouette" típusú kamrai tachycardia eseteit, klaritromicinnel és eritromicinnel együtt. A telitrevir telitromicinnel történő egyidejű alkalmazásával a QT-intervallum meghosszabbodását ismertetik.
Warfarin. A warfarin koncentrációjának növekedése vagy csökkenése (metabolikus enzimek modulációja). A telaprevir és a varfarin alkalmazása közben a varfarin koncentrációja változhat. Ugyanakkor ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazása ajánlott az INR monitorozásához.
Dabigatrán. A dabigatran koncentrációjának növelése; a telaprevir koncentrációja változatlan (a P-gp bélbe történő szállítására gyakorolt hatás). A telaprevir és a dabigatran egyidejű vételét óvatosan kell előírni. Ugyanakkor monitorozni kell a beteg klinikai állapotát.
Karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin. Csökkent telaprevir koncentráció; fokozott karbamazepin-koncentráció; a fenitoin koncentrációjának csökkenése vagy növekedése; a fenobarbitál koncentrációjának csökkenése vagy növekedése (az izoenzim CYP3A indukciója görcsoldó szerekkel és az izoenzim CYP3A gátlása telaprevir segítségével). Az antikonvulzív szerek és a telaprevir egyidejű alkalmazásával az antikonvulzív szerek koncentrációja változhat, és csökkenhet a telaprevir koncentrációja. A telaprevir és az antikonvulzív szerek egyidejű bevitele ellenjavallt, mivel ezeknek a gyógyszereknek egyidejű bevitele csökkentheti a telaprevir terápiás hatását.
Escitalopram *, trazodon. A telaprevir koncentrációja változatlan; az escitalopram - AUC - 0,65 (0,6-0,7) expozíciójának csökkentése, Сmax - 0,7 (0,65–0,76), Сmin - 0,58 (0,52–0,64) (az interakció mechanizmusa nem ismert); a trazodon koncentráció növekedése (az interakció mechanizmusa ismeretlen). Az escitalopram koncentrációja telaprevirrel együtt csökken. Az SSRI-k, különösen az escitalopram, széles terápiás tartományban vannak, miközben a telaprevirrel történő bevétel dózismódosításra szorulhat. A trazodon és a telaprevir együttadása növelheti a trazodon plazmakoncentrációját, ami olyan mellékhatásokhoz vezethet, mint a hányinger, szédülés, vérnyomáscsökkenés és ájulás. A trazodon és a telaprevir egyidejű fogadását óvatosan kell előírni, és figyelembe kell venni a trazodon adagjának csökkentésének lehetőségét.
Ketokonazol *, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol. A ketokonazol expozíció (200 mg) növelése - AUC - 2,25 (1,93–2,61), Сmax - 1,75 (1,51–2,03); a ketokonazol expozíció (400 mg) növekedése - AUC-1,46 (1,35–1,58), Сmax - 1,23 (1,14–1,33); a telaprevir expozíció növekedése (400 mg ketokonazollal együtt) - AUC - 1,62 (1,45–1,81), Cmax - 1,24 (1,1–1,41); az itrakonazol fokozott koncentrációja; fokozott pozakonazol-koncentráció; a vorikonazol koncentrációjának növekedése vagy csökkenése (CYP3A4 izoenzim gátlása). A ketokonazol egyidejű alkalmazása növeli a telaprevir koncentrációját a vérplazmában. Az itrakonazol vagy posakonazol telaprevirrel történő szisztémás alkalmazása fokozhatja az utóbbi koncentrációját a vérplazmában. A telaprevir viszont növelheti az itrakonazol, a ketokonazol vagy a posakonazol koncentrációját a vérplazmában. Szükség esetén a közös alkalmazás nem ajánlott az itrakonazol vagy ketokonazol nagy dózisainak (> 200 mg) meghatározására. Leírták a QT intervallum meghosszabbítását és a "pirouette" típusú kamrai tachycardia előfordulását vorikonazollal és posakonazollal együtt. Ismertek továbbá a QT-intervallum megnyúlásának esetei ketokonazollal együtt. Mivel a vorikonazol metabolizmusában nagyszámú enzim van jelen, a telaprevirrel való kölcsönhatása nehéz megjósolni. A vorikonazolt nem szabad előírni a telaprevir-kezelésben részesülő betegek számára. A vorikonazol bevétele csak akkor indokolt, ha a vétel előnyei meghaladják a lehetséges kockázatot.
Domperidone. Megnövekedett domperidon koncentráció (CYP3A izoenzim gátlása). A domperidon-koncentráció a telaprevir-kezelés során fokozódhat. Ne szedje a domperidont telaprevirrel egyidejűleg.
A kolchicin. Megnövekedett kolchicin koncentráció (CYP3A izoenzim gátlása). Máj- és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a kolchicint nem szabad a telaprevirrel egyidejűleg adni ez a kolchicin toxicitás növekedéséhez vezethet. A normális máj- és vesefunkciójú betegek számára ajánlott, hogy ideiglenesen abbahagyják a kolhicin vagy a rövid kolchicin-kezelés alkalmazását a dózis csökkentésével.
Rifabutin. Csökkent telaprevir koncentráció; a rifabutin koncentráció növekedése (a CYP3A izoenzim rifabutinnal történő indukálása, a CYP3A izoenzim telaprevir gátlása). A telaprevir és a rifabutin egyidejűleg csökkentheti az előbbiek koncentrációját, és az utóbbi koncentrációját. Az alacsonyabb koncentrációk miatt a telaprevir kevésbé hatékony. A telaprevir és a rifabutin egyidejű vétele nem ajánlott.
A rifampicin. A telaprevir expozíció csökkenése - AUC - 0,08 (0,07-0,11), Сmax - 0,14 (0,11–0,18); a rifampicin koncentráció növekedése (a CYP3A izoenzim rifabutinnal történő indukciója, a CYP3A izoenzim telaprevir gátlása). A telaprevir és a rifampicin együttes alkalmazása ellenjavallt.
Quetiapine. Megnövekedett kvetiapin koncentráció. A kvetiapin és a telaprevir egyidejű alkalmazása növelheti a kvetiapin szisztémás hatásait. A kvetiapin dózist jelentősen csökkenteni kell, ha telaprevirrel együtt alkalmazzák.
Alprazolam *, parenterális midazolam *, orális midazolam *, orális triazolam. Az alprazolam expozíciójának növekedése - AUC - 1,35 (1,23–1,49), Cmax - 0,97 (0,92–1,03); a midazolám expozíciójának növekedése (w / w injekció) AUC - 3,4 (3,04–3,79), Сmax - 1,02 (0,8–1,31); a midazolám expozíciójának növekedése (orális adagolás) AUC - 8,96 (7,75-10,35), Cmax - 2,86 (2,52–3,25); a triazolám koncentrációjának növekedése (CYP3A4 izoenzim gátlása). Az alprazolam és a telaprevir egyidejű alkalmazásával az alprazolam szisztémás hatása 35% -kal nő. A beteg klinikai állapotát monitorozni kell. A parenterális midazolám és telaprevir kombinált alkalmazásával a midazolám szisztémás hatása 3,4-szeresére nő. Ezeket a gyógyszereket csak olyan körülmények között lehet alkalmazni, ahol a betegek klinikai állapotára és a szükséges orvosi kezelésre van szükség a légzési depresszió és / vagy a hosszan tartó nyugtató hatás esetén. Meg kell fontolni a midazolám adagjának csökkentését, különösen, ha ismételten alkalmazzák. Az orális midazolam és triazolám egyidejű bevétele telaprevirrel ellenjavallt.
Zolpidem (nem benzodiazepin nyugtató) *. A zolpidem expozíció csökkenése - AUC - 0,53 (0,45–0,64), Сmax - 0,58 (0,52–0,66) (az interakció mechanizmusa nem ismert). A telaprevirrel együtt alkalmazva a zolpidem szisztémás expozíciója 47% -kal csökken. A kívánt klinikai hatás elérése érdekében ajánlott a beteg klinikai állapotát ellenőrizni és a zolpidem dózisát titrálni.
Amlodipin *, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nisoldipin, verapamil. Amlodipin - AUC - 2,79 (2,58–3,01), Cmax - 1,27 (1,21–1,33) (CYP3A izoenzim gátlása); a BPC koncentrációja (CYP3A izoenzim gátlása és / vagy a bélben a P-gp transzportra gyakorolt hatás). A telaprevirrel egyidejűleg szedve az amlodipin szisztémás expozíciója 2,8-szeresére nő. Óvatosan kell eljárni, és mérlegelni kell az amlodipin adagjának csökkentését. Javasolt a beteg klinikai állapotának figyelése. A telaprevirrel egyidejűleg történő alkalmazás esetén más BPC-k koncentrációja nőhet. Óvatosan kell eljárni. Javasolt a beteg klinikai állapotának figyelése.
Szisztémás - dexametazon; belégzés / intranazális - flutikazon, budezonid. Csökkent telaprevir koncentráció (CYP3A izoenzim indukciója); a flutikazon és a budezonid koncentrációjának növekedése (az CYP3A izoenzim gátlása). A szisztémás dexametazon aktiválja a CYP3A izoenzimet és csökkentheti a plazma plazma telaprevirét. Ez a telaprevir terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet. Ezt a kombinációt óvatosan kell alkalmazni, vagy figyelembe kell venni az alternatív gyógyszerek szedésének lehetőségét. A flutikazon vagy budesonid telaprevirrel történő egyidejű bevitelével a flutikazon és a budezonid vérszintjének emelkedése lehetséges, ami a szérum kortizol koncentráció jelentős csökkenéséhez vezet. A flutikazon vagy a budezonid együttadása telaprevirrel együtt nem ajánlott. A flutikazon vagy a budezonid telaprevirrel történő egyidejű bevétele csak akkor indokolt, ha a gyógyszerek alkalmazásának előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat.
Endotelin receptor blokkolók
Boszentán. A boszentán megnövekedett koncentrációja; a telaprevir koncentráció csökkenése (a CYP3A izoenzim boszentánnal történő indukálása, a CYP3A izoenzim telaprevir gátlása). A telaprevirrel egyidejűleg szedve a boszentán koncentrációja megnőhet. Óvatosan kell eljárni. Javasolt a beteg klinikai állapotának figyelése.
HIV kezelés: HIV proteáz inhibitorok
Atazanavir / ritonavir *. Telaprevir expozíció csökkenése - AUC - 0,8 (0,76-0,85), Сmax - 0,79 (0,74–0,84), Сmin - 0,85 (0,75–0,98); az atazanavir expozíciójának növekedése - AUC - 1,17 (0,97–1,43), Cmax - 0,85 (0,73–0,98), Сmin - 1,85 (1,4–2,44) (a CYP3A izoenzim gátlása telaprevirrel). Az egészséges önkéntesek gyógyszerkölcsönhatásainak vizsgálatában a telaprevir és az atazanavir / ritonavir mellett a telaprevir szisztémás hatásának csökkenése az egyensúlyi állapotban 20% -kal, az atazanavir szisztémás hatásának 17% -kal történő növekedésével járt. A bilirubin koncentrációjának klinikai és laboratóriumi monitorozása ajánlott.
Darunavir / Ritonavir *. A telaprevir expozíció csökkentése - AUC - 0,65 (0,61-0,69), Сmax - 0,64 (0,61–0,67), Сmin - 0,68 (0,63-0,74); a darunavir - AUC - 0,6 (0,57-0,63) expozíciójának csökkenése, Сmax - 0,6 (0,56–0,64), Сmin - 0,58 (0,52–0,63) (az interakció mechanizmusa nem ismert). Az egészséges önkéntesek gyógyszerkölcsönhatásainak vizsgálatában a telaprevir és a darunavir / ritonavir mellett a telaprevir szisztémás hatásának csökkenése az egyensúlyi állapotban 35% -kal, a darunavir szisztémás hatásának 40% -kal történő csökkenésével párosult. A darunavir / ritonavir és a telaprevir egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd "Óvintézkedések").
Foszamprenavir / ritonavir *. A telaprevir expozíció csökkentése - AUC - 0,68 (0,63-0,72), Сmax - 0,67 (0,63–0,71), Сmin - 0,7 (0,64–0,77); Amprenavir expozíció csökkentése - AUC - 0,53 (0,49–0,58), Сmax - 0,65 (0,59–0,7), Сmin - 0,44 (0,4–0,5) (az interakció mechanizmusa nem ismert). Az egészséges önkéntesek gyógyszerkölcsönhatásainak vizsgálatában a telaprevir és a fozamprenavir / ritonavir együttese 32% -kal csökkentette a telaprevir szisztémás expozícióját az egyensúlyi állapotban és 47% -kal csökkentette a foszamprenavir egyensúlyi állapotában. Foszamprenavir / ritonavir és telaprevir egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd „Óvintézkedések”).
Lopinavir / ritonavir *. A telaprevir expozíció csökkentése - AUC - 0,46 (0,41-0,52), Сmax - 0,47 (0,41–0,52), Сmin - 0,48 (0,4–0,56); expozíció lopinavirrel - változatlan - AUC-1,06 (0,96–1,17), Сmax - 0,96 (0,87–1,05), Cmin - 1,14 (0,96–1,36) (az interakció mechanizmusa nem ismert). Az egészséges önkéntesek gyógyszerkölcsönhatásainak vizsgálatában a telaprevir és a lopinavir / ritonavir mellett 54% -kal csökkent a telaprevir szisztémás expozíciója az egyensúlyi állapotban, és a lopinavir szisztémás hatása az egyensúlyi állapotban nem változott. Nem javasolja a lopinavir / ritonavir és a telaprevir egyidejű alkalmazását (lásd "Óvintézkedések").
HIV kezelés: reverz transzkriptáz inhibitorok
Efavirenz *. A telaprevir expozíciójának csökkentése (1125 mg 8 óránként) - AUC - 0,82 (0,73–0,92), Cmax - 0,86 (0,76–0,97), Сmin - 0,75 (0,66–0,86); az efavirenz expozíció csökkentése (+ telaprevir 1125 mg 8 óránként) - AUC - 0,82 (0,74–0,9), Cmax - 0,76 (0,68–0,85), Сmin - 0,9 (0,81–1,01) (az efavirenz által kiváltott CYP3A izoenzim indukciója). Az egészséges önkéntesek gyógyszerkölcsönhatásainak vizsgálatában az efavirenzzel együtt adott 1125 mg telaprevir (8 óránként) együttes alkalmazása 18% -kal csökkentette az efavirenz szisztémás expozícióját az egyensúlyi állapotban, és a telaprevir egyensúlyi állapotban kifejezett szisztémás expozíciója 18% -kal csökkent a telaprevir 750-es adagolásához képest. 8 óránként
Etravirin. A telaprevir expozíció csökkentése (750 mg 8 óránként) - AUC - 0,84 (0,71-0,98), Cmax - 0,9 (0,79–1,02), Cmin - 0,75 (0,61-0,92); etravirin expozíció (+ telaprevir 750 mg 8 óránként) - nincs változás - AUC - 0,94 (0,85–1,04), Cmax - 0,93 (0,84–1,03), Cmin - 0,97 (0,86–1,1). Az egészséges önkéntesek gyógyszerkölcsönhatásainak vizsgálatában kimutatták, hogy Css A plazma telaprevir 16% -kal csökken, ami nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak. E gyógyszer kölcsönhatás klinikai szempontból szignifikáns hatása nem volt kimutatható a plazma etravirin koncentrációjára. Az etravirin és telaprevir szedése során az adag módosítása nem szükséges.
Rilpivirin. A telaprevir expozíció csökkentése (750 mg 8 óránként) - AUC - 0,95 (0,76–1,18), Cmax - 0,97 (0,79–1,21), Cmin - 0,89 (0,67–1,18); a rilpivirin-expozíció növekedése (+ telaprevir 750 mg 8 óránként) - AUC-1,78 (1,44–2,2), Сmax - 1,49 (1,2–1,84), Сmin - 1,93 (1,55–2,41). Az egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatások vizsgálatában telaprevir és rilpivirin C alkalmazása soránss a telaprevir 5% -kal csökkent, Css A rilpivirin plazmában 1,78-szor nőtt. Ezeket a különbségeket nem tekintik klinikailag szignifikánsnak. A rilpivirin és telaprevir szedése során az adag módosítása nem szükséges.
Tenofovir-dizoproxil-fumarát. Telaprevir expozíció - nincs változás - AUC - 1 (0,94-1,07), Сmax - 1,01 (0,96–1,05), Сmin - 1,03 (0,93–1,14); a tenofovir-dizoproxil-fumarát expozíciójának növekedése - AUC - 1,3 (1,22–1,39), C tmax - 1,3 (1,16–1,45), Сmin - 1,41 (1,29–1,54) (hatása a bélben a P-gp transzportra). Az egészséges önkéntesek gyógyszerkölcsönhatásainak vizsgálatában a telaprevir és a tenofovir-dizoproxil-fumarát együttadása mellett a tenofovir-dizoproxil-fumarát szisztémás expozíciójának növekedése körülbelül 30% -kal nőtt. Ajánlatos a beteg klinikai állapotát és laboratóriumi paramétereit gondosan ellenőrizni.
Abakavir, zidovudin. Az interakciót nem vizsgálták. A telaprevír hatása az UDP-GT-re nem értékelhető. A telaprevir befolyásolhatja az abakavir és a zidovudin koncentrációját a vérben.
Integrase Molecular Chain Transfer Inhibitor
Raltegravir. Telaprevir expozíció - nincs változás - AUC - 1,07 (1–1,15), Сmax - 1,07 (0,98–1,16), Сmin - 1,14 (1,04–1,26); a raltegravir expozíció növekedése - AUC - 1,31 (1,03–1,67), Сmax - 1,26 (0,97–1,62), Cmin - 1,78 (1,26–2,53). A raltegravir és telaprevir szedése esetén az adag módosítása nem szükséges.
HMG-CoA reduktáz inhibitorok
Atorvasztatin *. Megnövekedett atorvasztatin expozíció - AUC - 7,88 (6,82–9,07), Cmax - 10,3 (8,74–12,85) (CYP3A4 izoenzim gátlása). A telaprevirrel egyidejűleg szedve az atorvasztatin szisztémás hatása 8-szor nő. Az atorvasztatin és a telaprevir egyidejű alkalmazása ellenjavallt.
Fluvasztatin, Pravasztatin, Rosuvastatin. Megnövekedett statin expozíció. Az egyidejű alkalmazást óvatosan ajánljuk. Egyidejűleg a beteg klinikai állapotát ellenőrizni kell. Lásd még a „Ellenjavallatok” felsorolását a HMG-CoA reduktáz inhibitorok listájáról, amelyek a telaprevirrel egyidejűleg ellenjavalltak.
Etinil-ösztradiol *, noretindron. Az etinil-ösztradiol-expozíció csökkenése - AUC - 0,72 (0,69-0,75), Сmax - 0,74 (0,68–0,8), Сmin - 0,67 (0,63-0,71); noretindron expozíció - nincs változás - AUC - 0,89 (0,86-0,93), Сmax - 0,85 (0,81-0,89), Сmin - 0,94 (0,87–1) (az interakció mechanizmusa nem ismert). A telaprevirrel egyidejűleg történő alkalmazás esetén az etinil-ösztradiol szisztémás expozíciója 28% -kal csökken. Az ösztrogén alapú fogamzásgátlók alkalmazása során a telaprevir kezelés során alternatív nem hormonális fogamzásgátló módszereket kell választani. Ha a beteg hormonpótló terápiát kap ösztrogénnel, akkor az ösztrogénhiány klinikai tüneteit monitorozni kell.
Ciklosporin *, sirolimusz, takrolimusz *. A ciklosporin - AUC - 4,64 (3,9-5,51), Cmax - 1,32 (1,08–1,6); fokozott szirolimusz-expozíció; a takrolimusz expozíció növekedése - AUC - 70,3 (52,9–93,4), Сmax - 9,35 (6,73–13) (a CYP3A izoenzim gátlása, a transzportfehérjék gátlása. A telaprevirrel egyidejűleg a ciklosporin, a szirolimusz és a takrolimusz plazmakoncentrációja jelentősen megnőhet. Ebben az esetben jelentősen csökkenthető az immunszuppresszorok dózisa és növelhető az adagolási időköz Javasoljuk az immunszuppresszánsok koncentrációjának szabályozását a vérben, veseműködést és az immunszuppresszánsok mellékhatásait, a takrolimusz növelheti a QT-intervallumot. szervezettség (lásd „Óvintézkedések”).
Szalmeterol. Megnövekedett szalmeterol-koncentráció (CYP3A izoenzim gátlása). Ha telaprevirrel egyidejűleg alkalmazzák, a szalmeterol koncentrációja megnőhet. A telaprevir és a salmeterol egyidejű vétele nem ajánlott. Ez a kombináció növelheti a szalmeterol kardiovaszkuláris mellékhatásainak kockázatát, beleértve a QT-intervallum meghosszabbítását, a szívdobogást és a sinus tachycardia-t.
Hipoglikémiás szerek orális adagoláshoz
A repaglinid. Növelje a repaglinid expozíciót. Ezeknek a gyógyszereknek egyidejű fogadása óvatosan ajánlott. Egyidejűleg a beteg klinikai állapotát ellenőrizni kell.
Metadon. Az R-metadon expozíció csökkentése - AUC - 0,71 (0,66–0,76), Сmax - 0,71 (0,66–0,76), Сmin - 0,69 (0,64–0,75) (nincs hatással a nem kötött R-metadon koncentrációjára. A metadon eltolódása a plazmafehérjékkel való társulásból). A telaprevirrel egyidejűleg bevitt metadonkoncentráció 29% -kal csökken. A telaprevir egyidejű alkalmazásának elején a metadon dózisának módosítása nem szükséges. Mindazonáltal ajánlott a betegek klinikai állapotának figyelemmel kísérése fenntartó kezelés alatt néhány betegnek szüksége lehet a metadon dózismódosítására. Leírták a QT-intervallum meghosszabbodását és a „pirouette” típusú kamrai tachycardia előfordulását a metadonnal történő bevétel során.
A buprenorfin. A buprenorfin expozíciója - változatlan - AUC - 0,96 (0,84-1,1), Сmax - 0,8 (0,69–0,93), Сmin - 0,94 (0,87–1,3). A buprenofin és a telaprevir szedése során az adag módosítása nem szükséges.
Sildenafil, tadalafil, vardenafil. A PDE-5 inhibitor koncentrációjának növelése (CYP3A izoenzim gátlása). A sildenafil és a vardenafil egyidejű alkalmazása telaprevirrel nem javasolt. Az erektilis diszfunkció kezelésére óvatosan lehet szedni a tadalafilt egyetlen adagban, legfeljebb 10 mg-nál (legfeljebb 1 alkalommal 72 órán belül). Ugyanakkor a PDE-5-gátlók káros hatásait gondosan ellenőrizni kell. A pulmonalis hypertonia kezelésében a szildenafil vagy a tadalafil és a telaprevir egyidejű alkalmazása ellenjavallt.
Protonpumpa inhibitorok
Az ezomeprazol. Telaprevir expozíció - nincs változás - AUC - 0,98 (0,91–1,05), Cmax - 0,95 (0,86–1,06). Mivel az esomeprazol nem befolyásolja a plazma plazma telaprevirét, a protonpumpa-gátlók dózismódosítás nélkül is alkalmazhatók.
túladagolás
Tünetek: Ha a telapreviret 1875 mg-os adagban, 8 óránként 4 napon keresztül veszik be, a következő mellékhatásokat figyelték meg: hányinger, fejfájás, hasmenés, étvágytalanság, ízérzékelés és hányás.
Kezelés: nincs specifikus antidotum a telaprevir számára. A túladagolás kezelése általános támogató intézkedéseket is magában foglal a beteg életmódjainak és klinikai állapotának monitorozása. Szükség esetén a nem szopott hatóanyagot a hányás vagy a gyomormosás stimulálásával távolítják el. Az aktív szén felvétele szintén hatékony.
Nem ismert, hogy a telaprevir peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel távolítható el.
Az alkalmazás módja
Anyagra vonatkozó óvintézkedések telaprevir
Általános. A telaprevir csak peginterferon alfa és ribavirin kombinációban alkalmazható, ellenkező esetben a kezelés hatástalan lesz. Azóta a telaprevir dózisa nem csökkenthető Ez a kezelés meghiúsulásához vezethet.
A telaprevir nem alkalmazható monoterápiában sem peginterferon alfa-val, sem egyedül a ribavirinnel.
A telaprevir-kezelés megkezdése előtt tanulmányozza az alfa-peginterferon és a ribavirin használatára vonatkozó utasításokat. Nincsenek klinikai adatok a telaprevir alkalmazásáról olyan betegeknél, akik nem voltak hatással a terápiára, beleértve a HCV proteáz inhibitor NS3 / 4A-t, vagy újbóli alkalmazást. Ha a telaprevir alkalmazását a gyógyszerek súlyos nemkívánatos mellékhatásai vagy a nem megfelelő virológiai válasz miatt meg kell szüntetni, akkor a telaprevir kezelés nem folytatható.
Kiütés. A telaprevir, a peginterferon alfa és a ribavirin kombinációjának kezelésével a bőrreakciók súlyos formáit mutatták (beleértve a toxikus epidermális nekrolízist), amely potenciálisan veszélyeztetheti a beteg életét vagy halált okozhat. Halálos kimeneteleket figyeltek meg progresszív kiütéssel rendelkező betegeknél, szisztémás megnyilvánulások kíséretében, és továbbra is a telapreviret kombinált terápia részeként kapták, miután súlyos kiütést észleltek.
A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a 2. és 3. fázisban az eozinofília és a szisztémás tünetek (DRESS szindróma) okozta gyógyszeres kiütések a betegek 0,4% -ánál jelentkeztek. Stevens-Johnson-szindróma eseteit a betegek kevesebb, mint 0,1% -ánál jelentették. Minden esetben a bőrkiütés a kezelés befejezése után megszűnt. A pácienst tájékoztatni kell a súlyos bőrkiütés kialakulásának valószínűségéről és arról, hogy konzultáljanak orvosával, ha új léziók jelennek meg, vagy a már meglévő kiütések súlyossága megnő.
Ajánlások a kiütés súlyosságának és korrekciójának értékelésére
Enyhe kiütés Lokalizált kiütés és / vagy lokális kiütés a testfelület korlátozott részén lévő sérülésekkel (a test több elkülönített területén is megjelenhetnek). A bőrkiütés progresszióját ellenőrizni kell, amíg a tünetek teljesen megszűnnek.
A kiütés mérsékelt. A testfelület ≤50% -át kitevő diffúz kiütés. A kiütés vagy a szisztémás tünetek progresszióját mindaddig ellenőrizni kell, amíg a kiütés eltűnik. Fontolja meg a bőrgyógyász tanácsát. Ha a bőrkiütés előrehalad, fontolja meg a telaprevir-kezelés megszüntetését. Ha mérsékelten súlyos kiütés jelentkezik, és a telaprevir abbahagyását követő 7 napon belül nem javul, hagyja abba a ribavirin alkalmazását. Szükséges lehet a ribavirin szedésének leállítása korábban, ha a bőrkiütés a telaprevir abbahagyása után jelentősen előrehalad. Folytathatja a peginterferon alfa alkalmazását, kivéve, ha orvosi okokból abba kell hagynia a peginterferon alfa alkalmazását. Mérsékelt vagy súlyos kiütések előrehaladása esetén (a testfelület 50% -nál nagyobb károsodásával) a telaprevir szedését végül abba kell hagyni.
Súlyos kiütés. A bőrkiütés a test felszíne> 50% -át érinti, vagy szignifikáns szisztémás tünetekkel, hólyagosodással, hólyagokkal, nyálkahártya-fekélyekkel, célszervek károsodásával, epidermisz leválással jár. Azonnal el kell hagynia a telaprevir szedését, keresse fel a bőrgyógyászot, figyelje a beteg állapotát, amíg a kiütés eltűnik. A ribavirinnel és az alfa-peginterferonnal történő kezelés folytatható. Ha a telaprevír abbahagyását követő 7 napon belül nem javul a beteg állapota, a ribavirin és / vagy az alfa-peginterferon egyidejű vagy szekvenciális átmeneti vagy végleges abbahagyása javasolt. Orvosi okokból előfordulhat, hogy a ribavirint és / vagy az alfa-peginterferont korábban le kell állítani vagy le kell állítani.
Diagnózis vagy gyanúja az általánosított bullous kiütéseknek, DRESS szindróma, Stevens-Johnson szindróma / toxikus epidermális nekrolízis, akut generalizált exantomusz pustulák, polimorf exudatív erythema. Stevens-Johnson-szindróma tünetei: gyakori, súlyos bőrkiütés, melyet lázzal, influenzaszerű tünetekkel, szájüregben, szemkörnyékben és / vagy nemi szerveken lehet. Azonnali abbahagyja a telaprevir, az alfa-peginterferon és a ribavirin használatát, és tanácsot kérjen egy bőrgyógyásznak. Szükséges továbbá megfontolni annak lehetőségét is, hogy más, elfogadott gyógyszereket, amelyek mellékhatásokkal rendelkeznek, súlyos bőrkiütés formájában szüntessék meg.
A telaprevir kezelését a törlés után ismét nem lehet folytatni.
Vérszegénység. A telaprevir peginterferonnal és ribavirinnel kombinációban történő alkalmazása fokozza az anaemia előfordulási gyakoriságát, t súlyos. Javasoljuk a Hb koncentrációjának monitorozása a kezelés előtt és alatt.
A ribavirin anémia kialakulása miatt történő törlése esetén a telaprevir-kezelést is abba kell hagyni. A telaprevir anémia kialakulása következtében történő kivonásával a betegek az előírt időszak alatt folytathatják a ribavirinnel és az alfa-peginterferonnal történő kezelést.
A ribavirin kezelése a ribavirin alkalmazására vonatkozó ajánlások szerint folytatható. A telaprevir dózisát nem lehet csökkenteni és a telaprevir-kezelést folytatni kell, ha az törlésre kerül.
Vérszegénység. A peginterferon alfa és a ribavirin esetében jelentették az anaemia kialakulását. A telaprevir hozzáadása a peginterferon alfa és ribavirinhez a Hb koncentráció további csökkenésével jár. A Hb szint csökkenése a kezelés első 4 hetében történt, a telaprevir-kezelés végén a legalacsonyabb értékeket elérve. A telaprevir abbahagyása után a Hb-tartalom fokozatosan visszatért az alfa-peginterferon és a ribavirin szintjére. A telaprevir kombinált kezelésben részesülő betegek 36% -ánál ≤10 g / dl-es Hb-értékeket figyeltek meg, míg a peginterferon alfa és ribavirin csak 17% -a volt. A klinikai vizsgálatok során korábban a Hapr ≤ 10 g / dl csökkenést figyeltek meg a telaprevirrel kombinált kezelésben részesülő betegeknél, mint az alfa-peginterferon és ribavirin kombinációban részesültek: 56 nap (8–365 nap), míg a 63 nap (13-as tartomány) –341 nap). Hb 3 értékek;
- abszolút neutrofilszám> 1500 / mm 3;
- megfelelően szabályozott pajzsmirigyfunkció (TSH);
- számított Cl kreatinin ≥50 ml / perc;
- káliumkoncentráció ≥3,5 mmol / l;
- albumin> 3,3 g / dl.
Az általános vérvizsgálatokat (beleértve a leukocita analízist is) ajánljuk 2, 4, 8 és 12 hetes, majd klinikai okokból.
A biokémiai vérvizsgálatot (elektrolitok koncentrációja, szérum kreatinin, húgysav, máj enzimek, bilirubin, TSH) ajánlott ugyanolyan gyakorisággal elvégezni, mint az általános vérvizsgálatokat, vagy a klinikai indikációknak megfelelően.
A kezelésre adott nem megfelelő válasz. Az antivirális kezelésre nem kielégítő választ kapó betegeknek abba kell hagyniuk a kezelést.
Telaprevir alkalmazása peginterferon alfa-2b-vel kombinációban. Az összes 3. fázisú klinikai vizsgálatot peginterferon alfa-2a alkalmazásával, telaprevirrel és ribavirinnel kombinációban végeztük. A telaprevir alfa-2b-peginterferonnal kombinációban történő alkalmazására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre olyan betegeknél, akik korábban kaptak kezelést, és a korábban nem kezelt betegekre vonatkozó adatok korlátozottak. Egy nyitott vizsgálatban olyan betegeknél, akik korábban nem kaptak kezelést peginterferon alfa-2a / ribavirin (n = 80) vagy peginterferon alfa-2b / ribavirin (n = 81) telaprevirrel kombinálva, hasonló volt a stabil virológiai válasz gyakorisága. Azonban az alfa-2b-peginterferonnal kezelt betegeknél a vírusterhelés növekedését gyakrabban figyelték meg, és kevésbé valószínű, hogy megfelelnek a terápia teljes időtartamának csökkentésére vonatkozó kritériumoknak.
A telaprevir alkalmazása más HCV genotípusok kezelésében. Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat más HCV genotípusú betegek kezeléséről, mint az első. Ebben a tekintetben nem ajánlott a telaprevir alkalmazása más HCV genotípusú betegeknél az első mellett.
Előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazás. Hipoalbuminémiát és a vérlemezkék számának csökkenését figyelték meg a májbetegség súlyos szövődményeinek prekurzoraként, valamint az interferon terápiával (beleértve a májelégtelenséget, súlyos bakteriális fertőzést is). Ezen túlmenően az ilyen jellemzőkkel rendelkező betegek, akik telapreviret kaptak peginterferonnal és ribavirinnel kombinációban, nagy a vérszegénység. Telaprevir peginterferon és ribavirin nem javasolt olyan betegeknek, akiknél mutatók vérlemezke 3 és / vagy az albumin 10 pont a Child-Pugh) vagy dekompenzált cirrhosis (ascites, vérzés miatti portális hipertenzió, encephalopathia vagy sárgaság nem okozott a Gilbert-szindróma) nem vizsgálták Ezért a betegeknél a telaprevir alkalmazása nem javasolt.
A telaprevir alkalmazását nem vizsgálták közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (B fokozat, 7-9 pont a Child-Pugh skálán). A telaprevir ajánlott adagja e betegcsoporthoz nem igazolt. Ezért a betegek ebbe a kategóriájába történő telaprevir kinevezése nem ajánlott.
Lásd a peginterferon alfa és ribavirin leírását, amelyet a telaprevirrel egyidejűleg kell beadni.
Transzplantációs. Vizsgálatokat végeztek a telaprevir peginterferon alfa és ribavirin kombinációban történő alkalmazására HCV 1. genotípusú betegeknél, akik májtranszplantáció nélkül, cirrhosis nélkül, stabil májtranszplantációval, takrolimuszt vagy ciklosporint kaptak. valamint azok, akik már megkapták a donor máj transzplantációját, a takrolimusz vagy a ciklosporin A folyamatos adagolásával az immunszuppresszánsok hasonlóak voltak a betegek biztonsági profiljához. átültetés nélkül.
A transzplantáció előtt vagy a peritranszplantációs időszakban nincs klinikai adat a telaprevir peginterferon alfa és ribavirin kombinációban történő kezelésére vonatkozóan.
HCV / HIV-fertőzés (humán immunhiány-vírus). A telaprevir peginterferon alfa és ribavirin kombinációban történő alkalmazását HCV / HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél HIV-fertőzött betegekkel végzett vizsgálatban értékelték, míg a betegek egy csoportja korábban nem kapott antiretrovirális kezelést, a másik csoport ezt kapta. A telaprevir biztonságossági profilja olyan betegek kezelésében, akik korábban nem kaptak vagy nem kaptak antiretrovirális kezelést, hasonlóak voltak a telaprevir biztonságossági profiljához a monoinfektált betegek kezelésében (csak HCV). Kivételt képeznek azok a betegek, akik egyidejűleg antiretrovirális terápiát kaptak az atazanavir / ritonavirrel, akiknek a bilirubin koncentrációja a kezelés második hetében rövid időre emelkedett. A bilirubin koncentrációja a kezelés 12. hetében normalizálódott.
HCV / HBV (hepatitis B vírus) együttes fertőzése. Nincsenek adatok a telaprevir alkalmazásáról olyan betegeknél, akik egyidejűleg HCV / HBV fertőzésben szenvednek.
Gyermekeknél. A telaprevir nem ajánlott gyermekek és 18 év alatti serdülők számára, mivel biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem állapították meg.
A pajzsmirigy betegségei. Kombinált kezelés során, beleértve a telapreviret is, a TSH koncentrációja a vérben nőhet, ami a korábban már meglévő vagy elhalasztott hypothyreosis romlására vagy megismétlődésére vagy a de novo hypothyreosis előfordulására utalhat. A TSH koncentrációját a vérben ellenőrizni kell a kezelés előtt és alatt a telaprevir kombinációjával. A kezelést a klinikai céloknak megfelelően végezzük, ideértve a kezelést. szükség lehet a pajzsmirigyhormon-helyettesítő kezelés dózismódosítására a már meglévő hypothyreosisban szenvedő betegeknél.
Fontos információk a telaprevir tabletta néhány segédanyagáról. Ez a dózisforma 2,3 mg nátriumot tartalmaz egy tablettában, amelyet figyelembe kell venni a betegek kontrollált nátriumtartalmú étrenddel kezelve.
A járművek irányítására való képesség, a mechanizmusok hatása. A telaprevirnek nincs vagy kevés hatása van a gépjárművek vezetésére és a mechanizmusok kezelésére. Megvizsgálták a vonatkozó tanulmányokat. A telapreviret szedő egyes betegekről az ájulás és a retinopátia jelentették, amelyet figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez vagy mechanizmusokhoz való képességének értékeléséhez.