Az ursodeoxikolsav (UDCA, angol ursodiol vagy ursodeoxikolsav) az ún. Tercier savakhoz tartozó epesav, amely a vastagbélben a bél mikroflóra hatására képződött primer epesavakból képződik. Nevezhető ursodeoxikolsavnak.
Kémiai név: (3-alfa, 5-béta, 7-béta) -3,7-dihidroxi-olan-24-oinsav. Empirikus képlet: C24H40O4.
Az ursodeoxikolsav gyógyászati hatóanyag (ATH kód A05AA02) az epehólyag, a máj, valamint a biliáris reflux által okozott vagy súlyosbított gastritis és nyelőcsőgyulladás kezelésére. Elősegíti az epekő feloldódását.
Az ursodeoxikolsav fő hatása a koleszterin metabolizmusára
- csökkent koleszterin-szekréció az epével
- a koleszterin belek felszívódásának csökkenése és az epe kőből történő koleszterin-termelés stimulálása
- a májban a koleszterin szintézisének legfontosabb enzimének gátlása - MMC-CoA reduktáz.
Mérgező epesavak cseréje
Az epesavak növekvő hidrofób tulajdonságai a következő sorrendben vannak rendezve: ursodeoxycholic> chenodeoxycholic> deoxycholic> lithocholic. Ez az eljárás meghatározza az epesavak toxicitásának növekedését, mivel hidrofób tulajdonságok biztosítják az epesavak penetrációját a lipidrétegekbe, elsősorban a plazma és a mitokondriális membránok membránjaiba, ami megváltoztatja működésüket és végül a sejthalált. Az ursodeoxikolsav a mérsékelt epesavakkal verseng a felszívódási folyamatban a vékonybélben és a hepatociták membránján.
Az ursodeoxikolsav nem haladja meg az epesavak teljes készletének 5% -át. Ha ursodeoxikolsavat tartalmazó gyógyszereket szed, annak aránya az epesavak teljes készletében 60% -ra nő. Ez a mérgező epesavak felszívódásának csökkenéséhez és a májba jutáshoz vezet, ami magyarázza az ursodeoxikolsav citoprotektív tulajdonságait.
Ugyanezeket a hatásokat más mechanizmusok biztosítják. Különösen az ursodeoxikolsav képes integrálni a sejtmembránba, amely jobban ellenáll a mérgező epesavak és az etanol metabolizmus termékeinek káros hatásainak.
Az ursodeoxikolsav megakadályozza a mérgező epesavak egyéb hatásait is: mitokondriális diszfunkció, citokróm C felszabadulása a membránokból a sejt citoszoljába, majd apoptózis kialakulása, a sejtionok homeosztázisának megszakítása és a sejthalál a nekrózis következtében.
Az ursodeoxikolsav immunmoduláló tulajdonságai szintén összefüggenek a mérgező epesavak cseréjével. A mérgező epesavak kolesztázisban történő felhalmozódása indukálja az I. és II. Osztályba tartozó fő hisztokompatibilitási komplex molekuláinak expresszióját a hepatociták és a cholangiociták membránjain, ami megkönnyíti a citotoxikus T-limfociták felismerését és későbbi pusztulását. A mérgező epesavak mennyiségének csökkentésével az ursodeoxikolsav ezt a folyamatot elnyomja (Nadinskaya M.Yu).
Ursodeoxikolsav - az epesav reflux által okozott reflux gastritisz és nyelőcsőgyulladás kezelésére szolgáló gyógyszer.
Az ursodeoxikolsav alkalmazása az alkáli reflux korrekciójához alapvetően új és az egyik leghatékonyabb terápiás módszer. Az ursodeoxikolsav hatására a refluxátumban levő epesavak vízoldható formába jutnak, amely kevésbé irritálja a gyomor és a nyelőcső nyálkahártyáját. Az ursodeoxikolsav képes arra, hogy az epesavakat a mérgezőtől a nem mérgezővé változtassa. Az ursodeoxikolsav kezelésében a legtöbb esetben olyan tünetek jelentkeznek, mint a böfögés, a keserű kitörések, a hasi diszkomfort, az epe hányása vagy kevésbé intenzívek. Az utóbbi években végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az epe-reflux mellett az optimális dózis napi 500 mg legyen, két adagra osztva (VV Chernyavsky).
A duodengasztroesophagealis reflux miatt a ursodeoxikolsavnak a gyomorhurutban és a nyelőcsőgyulladásban történő alkalmazása alapja a citoprotektív hatás. A hidrofób epesavak medencéjének elnyomása, és valószínűleg az általuk indukált epithelialis sejtek által kiváltott apoptózis megelőzése a gyomor és nyelőcső nyálkahártyájának károsodásának klinikai tüneteinek és endoszkópos jeleinek csökkenéséhez vezet (Bueverov AO, Lapina T.L.).
A nyombélhártya-tartalmú nyelőcső belsejébe adott injekciók által okozott reflux-nyelőcsőgyulladás (elsősorban az epesavak), amelyet általában cholelithiasisban megfigyelnek, jó hatás érhető el, ha ursodeoxycholic epesavat alkalmaznak napi 5 mg / kg dózisban 6-8 hónapig ( Kalinin A.V.).
Az ursodeoxikolsav alkalmazása a kövek és az üledék feloldására az epehólyagban
Az ursodeoxikolsavat a nyálkahártya kezelésére használják. Megakadályozza a koleszterin szintézisét serkentő enzimeket, csökkenti a felszívódást a bélben, megakadályozza a csapadékképződést, az epesavak egyensúlyát - a koleszterint az epesavak felé -, ami hozzájárul a már kialakult kis méretű (legfeljebb 5 mm) kövek feloldásához. Az ursodeoxikolsavat a sokk-hullámcsiszoló koleszterin kövekhez vagy a sebészeti kezeléshez adják.
Az ursodeoxikolsav a többi epesavhoz képest sokkal hidrofilebb. Magasabb polaritása korrelál a micellák kialakulásának kisebb tendenciájával. Az ursodeoxikolsav az epe fő összetevőjévé válik, lithogén tulajdonságai csökkennek, az epehólyag üledéke feloldódik, és a kolesztázis eltűnik. Az ursodeoxikolsavat egy hosszú időtartamra (hat hónapról évre) írják fel, napi 10-15 mg / kg betegtömeg mellett. A napi dózis egyharmadát szájon át, fél órával az étkezés előtt egy üres gyomorban, a fennmaradó két harmadot pedig lefekvés előtt. A 3 éves kor alatti gyermekek 4 éves és idősebb szuszpenziót kapnak, speciális burkolattal bevont kapszulákat.
Az epehólyagok feloldásához az ursodeoxikolsavnak a vékonybélben a hepatotoxikus endogén epesavak újbóli felszívódását gátló képességét alkalmazzuk, és nem toxikus ursodeoxikolsavval helyettesítjük őket. Ezen túlmenően az ursodeoxikolsav csökkenti az agresszív lipofil epesavak citotoxikus hatását, csökkenti az epe telítési képességét a koleszterinnel, növeli a koleszterin oldhatóságát az epében azáltal, hogy kristályokat képez. A gyógyszer mennyisége a cholelithiasis kezelésében körülbelül 10 mg / kg testtömeg / nap. A kezelés időtartama egy vagy két év vagy annál hosszabb (Kharitonova LA).
Ursodeoxikolsav a máj és epeutak betegségeinek kezelésében
Szakmai orvosi kiadványok az emésztőrendszer ursodeoxikolsav kezelésével kapcsolatban
- Chernyavsky V.V. Sav- és lúgos gyomor-nyelőcső refluxok: klinikai jelentőség és korrekciós megközelítések // Orvostudomány és gyógyszertári hírek. Gastroenterológia (tematikus szám). - 2008. - 239.
- Ryzhkova O.V. A tatarstani olajipar munkavállalói klinikai és patogenetikai jellemzői, az epehólyag-betegség előfordulása és kezelése a szisztematikus megközelítésből. Diss absztrakt. Orvos Orvos, 14.00.05 - ext. betegség. KSMA, Kazan, 2007.
- Palіy І. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv Therapia ursodeoxycholic acid savas és gastroösophagealis reflux esetén a biliáris patológia betegségeiben // Ukr. méz. Chasopis. - 2008. - 4 (66). - VII / VIII.
- Gubergrits NB, Lukashevich G. M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Gall reflux: modern elmélet és gyakorlat. DNMU őket. M. Gorky. - Moszkva // M.: Forte nyomtatás. 2014. 36 p.
Az ursodeoxikolsav mellékhatásai
Az emésztőrendszer részéről: hasmenés, hányinger, fájdalom az epigasztriás régióban és a jobb hypochondrium, az epekő kalcifikációja, a máj transzaminázok fokozott aktivitása. A primer biliaris cirrhosis kezelésében a máj cirrhosisának átmeneti dekompenzációja léphet fel, amely az ursodeoxikolsav abbahagyása után eltűnik.
Egyéb: allergiás reakciók.
Ellenjavallatok az ursodeoxikolsav alkalmazására
- Röntgensugár, magas kalcium-sapka
- nem működő epehólyag
- az epehólyag, az epevezetékek és a belek akut gyulladásos betegségei
- cirrhosis dekompenzációs szakaszban
- súlyos vese-, máj- vagy hasnyálmirigy-funkció
- túlérzékenység a gyógyszer komponensekkel szemben
- terhesség vagy szoptatás
Az ursodeoxikolsav farmakokinetikája
Az ursodeoxikolsav kölcsönhatása más gyógyszerekkel
Terhes és szoptató anyák által használt ursodeoxikolsav
A gyógyszerek kereskedelmi nevei a hatóanyag ursodeoxikolsavval
Oroszországban a következő gyógyszereket regisztrálták (regisztrálták) az ursodeoxycholic acid (ursodeoxycholic acid), óceánok, ózon, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, Ursodeoxy sav, óceánok, óceánok és mások hatóanyagával..
Ukrán termelés: a gyógyszer ursodeoxycholic sav Ukrliv.
Néhány utasítás a gyártóktól az ursodeoxikolsav egyetlen hatóanyagát tartalmazó készítmények használatára az Egyesült Királyságban lévő betegek számára (pdf, angol nyelven):
- Ursofalk Betegtájékoztató, Dr. Falk Pharma GmbH, 2012. november 21.
- „A betegtájékoztató: tájékoztatás a felhasználó számára. Ursogal ® tabletta 150 mg (Ursodeoxycholic acid) ", az Almac Pharma Services Limited, 2011. december.
- „A betegtájékoztató: tájékoztatás a felhasználó számára. Ursogal ® kapszula 250 mg (Ursodeoxycholic acid) ", Almac Pharma Services Limited, 2010. június 11.
Az ursodeoxikolsav ellenjavallatokkal, mellékhatásokkal és alkalmazási tulajdonságokkal rendelkezik, szakemberrel való konzultáció szükséges.
Milyen funkciót végeznek az epesavak, és mi a szerkezetük?
Az epesavak specifikus összetevői az epének, ami a májban a koleszterin metabolizmus végtermékét jelenti. Ma arról fogunk beszélni, hogy az epesavak milyen funkcióval rendelkeznek, és milyen értékük van az élelmiszerek emésztési és asszimilációs folyamataiban.
Az epesavak szerepe
Epesavak - szerves anyagok, amelyek nagy jelentőséggel bírnak az emésztési folyamatok normális lefolyása szempontjából. Ezek a cholánsav származékai (szteroid monokarbonsavak), amelyek a májban képződnek, és az epe mellett a duodenumba szekretálódnak. Fő céljuk a zsírok élelmiszerekből történő emulgeálása és a lipáz enzim aktiválása, amelyet a hasnyálmirigy a lipid felhasználás céljából termel. Így az epesavak döntő szerepet játszanak a zsírok szétválasztásában és felszívódásában, ami fontos tényező az élelmiszer-emésztés folyamatában.
Az emberi máj által termelt epe a következő epesavakat tartalmazza:
- cholic;
- chenodezoxikólsav;
- dezoxikolinsav.
Ezeknek a vegyületeknek a százalékos aránya az 1: 1: 0,6 arány. Ezenkívül kis mennyiségben az epe tartalmaz olyan szerves vegyületeket, mint az alloholic, lithocholic és ursodeoxycholic acid.
Napjainkban a tudósok teljesebb információval rendelkeznek az epesavak anyagcseréjében a szervezetben, a fehérjékkel, zsírokkal és sejtes szerkezetekkel való kölcsönhatásukról. A test belső környezetében az epe-vegyületek a felületaktív anyagok szerepét töltik be. Vagyis nem hatolnak be a sejtmembránokra, hanem szabályozzák az intracelluláris folyamatok lefolyását. A legújabb kutatási módszerekkel megállapították, hogy az epesavak befolyásolják az idegrendszer és a légzőrendszer különböző részeinek működését és az emésztőrendszer működését.
Epesav funkciók
Annak a ténynek köszönhetően, hogy az epesavak szerkezete hidroxilcsoportokat tartalmaz, sóikat, amelyek a detergensek tulajdonságait tartalmazzák, savas vegyületek képesek lebontani a lipideket, részt vesznek emésztésükben és a bélfalba történő felszívódásban. Emellett az epesavak a következő funkciókat látják el:
- elősegíti a hasznos bél mikroflóra növekedését;
- szabályozza a koleszterin szintézist a májban;
- részt vesz a víz- és elektrolit-anyagcsere szabályozásában;
- semlegesíti a bélbe belépő agresszív gyomornedv ételt;
- hozzájárul a megnövekedett bélmozgáshoz és a székrekedés megelőzéséhez:
- mutasson baktericid hatást, elnyomja a bélrendszerben fellépő és fermentációs folyamatokat;
- oldja fel a lipid hidrolízis termékeit, ami hozzájárul ahhoz, hogy jobban felszívódjon és gyorsan átalakuljon a cserére kész anyagokká.
Az epesavak képződése a koleszterin májban történő feldolgozása során történik. Miután az étel belépett a gyomorba, az epehólyag zsugorodik, és az epe egy részét a duodenumba dobja. Már ebben a szakaszban megkezdődik a zsírok felosztása és emésztése, valamint a zsírban oldódó vitaminok - A, E, D, K.
Miután az élelmiszerösszeg eléri a vékonybél végszakaszait, az epesavak a vérben jelennek meg. Ezután a vérkeringés folyamatában belépnek a májba, ahol kötődnek az epével.
Epesavak szintézise
Az epesavakat a máj szintetizálja. Ez egy komplex biokémiai folyamat, amely a koleszterin feleslegének kiválasztásán alapul. Ez kétféle szerves savat képez:
- Az elsődleges epesavakat (kolin és chenodeoxycholic) a májsejtek szintetizálják a koleszterinből, majd konjugálják a taurinnal és a glicinnel, amely az epe részeként szekretálódik.
- A másodlagos epesavak (lithocholeic, deoxycholic, allocholic, ursodeoxycholic) a vastagbélben képződnek primer savakból enzimek és bél mikroflóra hatására. A bélben lévő mikroorganizmusok több mint 20 szekunder sav fajtát képezhetnek, de szinte mindegyikük (a lithocholic és deoxycholic kivételével) eltávolításra kerül a szervezetből.
A primer epesavak szintézise két lépésben történik: először az epesav-észterek képződnek, majd a konjugációs szakasz a taurin és a glicin használatával kezdődik, ami a taurokolsav és a glikokolsav képződését eredményezi.
Az epehólyag epében párosított epesavak - konjugátumok vannak. Az egészséges testben az epe keringési folyamata naponta 2-6-szor fordul elő, ez a gyakoriság az étrendtől függ. A keringés folyamán a zsírsavak mintegy 97% -a reagál a bélben, majd belép a májba a véráramlással és az epével újra kiválasztódik. A máj epében az epesavak sói (nátrium- és kálium-kolátok) már jelen vannak, ami magyarázza az alkáli reakcióját.
Az epe és a páros epesavak szerkezete más. A páros savak képződnek, amikor egyszerű savakat egyesítenek taurinnal és glikocollal, ami többször növeli oldhatóságukat és felületaktív tulajdonságaikat. Az ilyen vegyületek szerkezetükben hidrofób részt és hidrofil fejet tartalmaznak. A konjugált epesavmolekula kioldódik úgy, hogy hidrofób ágai érintkezzenek a zsírral, és a hidrofil gyűrű a vizes fázissal van ellátva. Ez a szerkezet lehetővé teszi egy stabil emulzió előállítását, mivel a zsír cseppelésének folyamata felgyorsul, és a képződő legkisebb részecskék gyorsabban felszívódnak és emésztésre kerülnek.
Az epesav anyagcsere zavarai
Az epesavak csökkenése azt eredményezi, hogy a zsírokat nem emésztjük, és a szervezet nem szívódik fel. Amikor ez megtörténik, a zsírban oldódó vitaminok (A, D, K, E) felszívódásának kudarcát okozó mechanizmusa, amely hipovitaminózist okoz. A K-vitamin hiánya véralvadáshoz vezet, ami növeli a belső vérzés kockázatát. Ennek a vitaminnak a hiányát a steatorrhea (nagy mennyiségű zsír a székletben), az úgynevezett „zsíros széklet” jelzi. Az epesavak alacsony szintje megfigyelhető az epehólyag elzáródásával (elzáródásával), ami az epe termelésének és stagnálásának (cholestasis), a májcsatornák elzáródásának megszegését idézi elő.
A vérben megemelkedett epesavak a vörösvérsejtek pusztulását okozzák, csökkentve az ESR szintjét, csökkentve a vérnyomást. Ezek a változások a májsejtekben a pusztító folyamatok hátterében fordulnak elő, és olyan tünetekkel járnak, mint a pruritus és a sárgaság.
Az epesavak termelésének csökkentésének egyik oka lehet a bél dysbiosis, amelyet a patogén mikroflóra fokozott szaporodása kísér. Emellett számos tényező befolyásolhatja az emésztési folyamatok normális lefolyását. Az orvos feladata, hogy megvizsgálja ezeket az okokat, hogy hatékonyan kezelje az epesavak metabolizmusával járó betegségeket.
Epesav analízis
Az epe-vegyületek szérumszintjének meghatározására a következő módszereket alkalmazzuk:
- kolorimetriás (enzimatikus) tesztek;
- immunológiai radiológiai vizsgálat.
A leginformatívabb a radiológiai módszer, amellyel meghatározhatja az epe minden összetevőjének koncentrációját.
A komponensek kvantitatív tartalmának meghatározásához írja be az epe biokémiai vizsgálatát (biokémiai vizsgálatot). Ennek a módszernek van hátránya, de lehetővé teszi következtetések levonását az epe rendszer állapotáról.
Így a teljes bilirubin és a koleszterin növekedése a máj kolesztázt jelzi, és az epesavak koncentrációjának csökkenése a megemelkedett koleszterinszint mellett az epe kolloidális instabilitását jelzi. Ha az epe meghaladja a teljes fehérje mennyiségét, akkor a gyulladásos folyamat jelenlétét mondják. Az epe-lipoprotein index csökkenése a máj és az epehólyag romlott működését jelzi.
A biliáris vegyületek kimenetének meghatározásához az elemzés során székletet kell végezni. De mivel ez egy meglehetősen fáradságos módszer, gyakran más diagnosztikai módszerekkel helyettesítik, többek között:
- Minta az epe szekvenálásával. A vizsgálat során a beteg kolesztiraminot kap három napig. Ha ezt a hátteret fokozott hasmenés jellemzi, arra a következtetésre jutottak, hogy az epesavak felszívódása károsodott.
- Vizsgálat homotau-savval. A vizsgálat során a szcintigramok sorozata 4-6 napig történik, ami lehetővé teszi az epe malabszorpciós szintjének meghatározását.
Az epesavak metabolizmusának diszfunkciójának meghatározásánál a laboratóriumi módszereken kívül további instrumentális diagnosztikai módszereket is alkalmaznak. A páciens a máj ultrahangára utal, amely lehetővé teszi a szerv parenchyma állapotának és szerkezetének, a gyulladás során felhalmozott patológiai folyadék mennyiségének, az epeutak túlsúlyának megsértésének, a kövek jelenlétének és más kóros változásoknak a megállapítását.
Az ultrahang mellett az epe szintézisének patológiájának kimutatására az alábbi diagnosztikai módszerek alkalmazhatók:
- röntgen kontrasztanyaggal;
- cholecystocholangiography;
- perkután transzhepatikus kolangiográfia.
Milyen módszerrel választható ki a diagnózis, a kezelőorvos minden egyes páciensre egyénileg dönt, figyelembe véve a betegség korát, általános állapotát, klinikai képét és más árnyalatokat. A kezelést a szakember kiválasztja a diagnosztikai vizsgálat eredményei alapján.
A terápia jellemzői
Az emésztési zavarok komplex kezelésének részeként gyakran az epesav szekvenáló szereket írják elő. Ez a lipidcsökkentő gyógyszerek csoportja, amelynek hatása a vér koleszterinszintjének csökkentésére irányul. A "szekvenáló" szó szó szerint "izolátort" jelent, azaz az ilyen gyógyszerek koleszterint és azokból az epesavakból izolálják (izolálják), amelyeket a májban szintetizálnak.
Az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) vagy az úgynevezett „rossz koleszterin” szintjének csökkentéséhez szekvenciák szükségesek, amelyek magas szintje fokozza a súlyos szív- és érrendszeri betegségek és az atherosclerosis kialakulásának kockázatát. A koleszterin plakkokkal rendelkező artériák blokkolása agyvérzéshez, szívrohamhoz vezethet, és a szekvenáló szerek alkalmazása megoldhatja ezt a problémát, és elkerülheti a coronaria jellegű szövődményeket az LDL termelésének csökkentésével és a vérben való felhalmozódásával.
Ezen túlmenően, a szekventánsok csökkentik a pruritus súlyosságát, amely akkor következik be, amikor az epevezetékeket blokkolják, és az átjárhatóságuk megsértik. A csoport legnépszerűbb képviselői a Kolesteramin (koleszterin), Kolestipol, Colesevelam.
Az epesav szekvenálószereket hosszú ideig lehet bevenni, mivel nem szívódik fel a vérbe, de használatukat korlátozza a rossz tolerancia. A kezelés során gyakran előfordulnak diszepsziás rendellenességek, duzzanat, székrekedés, hányinger, gyomorégés, puffadás és ízváltozás.
Ma a lipidcsökkentő gyógyszerek egy másik csoportja, a sztatinok váltják fel a szekventánsokat. A legjobb hatékonyságot mutatják, és kevesebb mellékhatásuk van. Az ilyen gyógyszerek hatásmechanizmusa a koleszterin képződéséért felelős enzimek gátlásán alapul. Előírja a gyógyszereket ebben a csoportban csak a kezelőorvos a laboratóriumi vizsgálatok után, amelyek meghatározzák a vér koleszterinszintjét.
A statinok képviselői - gyógyszerek Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin. A sztatinok alkalmazása olyan szerekként, amelyek csökkentik a szívroham és a stroke kockázatát, vitathatatlanok, de a gyógyszerek felírásakor az orvosnak figyelembe kell vennie a lehetséges ellenjavallatokat és mellékhatásokat. A sztatinok kevesebbet tartalmaznak, mint a szekvenáló szerek, és a gyógyszerek maguk is könnyebben tolerálhatóak, azonban bizonyos esetekben negatív következményei és szövődményei vannak ezeknek a gyógyszereknek a használatából.
Immunológia és biokémia
Epesavak
Az epesavak az epe fő összetevője, amely az élelmiszerzsírok emulgeálódását biztosítja, a hasnyálmirigy lipáz aktiválódását, amely a kis emulziós cseppek felszínén lebontja a zsírokat, a zsírok hidrolízisének végtermékeit a vékonybél nyálkahártyájának sejtjeivel, az egyetlen módja annak, hogy megszabaduljon a felesleges koleszterinszinttől. Ez csak egy része az epesavak működésének.
Az epesavak szintézise és metabolizmusa
Az epesavak a májban a koleszterin metabolizmus végtermékei. Az epesavak szintézise az emlősökben a koleszterin-katabolizmus fő csatornája. Bár az epesavak szintézisében szerepet játszó enzimek közül néhány számos sejttípusban működik, a máj az egyetlen olyan szerv, amelyben teljes bioszintézisük van. Az epesavak szintézise az egyik legfontosabb mechanizmus a koleszterin feleslegének kiválasztásához. A koleszterin epesavakká történő átalakítása azonban nem elegendő a koleszterin túlzott táplálékfelvételének kompenzálásához. Az epesavak szintézisének szubsztrátjaként a koleszterin alkalmazása mellett az epesavak koleszterin és élelmiszer-lipideket biztosítanak a máj alapvető tápanyagaként. Az epesav teljes szintézise 17 külön enzimet igényel, és több intracelluláris hepatocitákból álló részből áll, beleértve a citoszolt, az endoplazmatikus retikulumot (EPR), a mitokondriákat és a peroxiszómákat. Az epesavak szintéziséhez több enzimet kódoló gének szigorú szabályozási ellenőrzés alatt állnak, ami biztosítja, hogy a szükséges epesavtermelés szintje összehangolódjon az anyagcsere változó körülményeinek megfelelően. Tekintettel arra, hogy az epesavak számos metabolitja citotoxikus, természetes, hogy az epesavak szintézisét szigorúan ellenőrizni kell. Számos veleszületett anyagcsere rendellenesség, amelyet az epesavak szintézisének génjei okoznak, a felnőttek progresszív neuropátia formájában jelentkeznek.
A koleszterin-metabolizmus során a chol és chenodeoxycholic savak képződését az 1. ábra mutatja be.
chenodesoxycholic acid (45%) és cholsav (31%). A cholic és chenodesoxycholic savakat primer epesavaknak nevezik. A tubulusok lumenébe történő szekréció előtt a primer epesavak konjugálódnak - kötődnek a glicin és a taurineme aminosavaihoz. A konjugációs reakció terméke a glikokolsav és a glikohenodeoxikolsav, valamint a taurokolsav és a taurodesoxikolsav. A konjugációs folyamat növeli az epesavak amfipatikus tulajdonságait, és csökkenti a citotoxikus hatásukat is. A konjugált epesavak az emberi epe fő oldódói (2. ábra).
A májból származó epesavak> a közös májcsatorna, és az epehólyag --- >> közös epe-csatorna - duodenum összekapcsolása után. A nyombélben a közös epevezeték a hasnyálmirigy-csatornával együtt áramlik, közös szelepük van - Oddi záróizomja. Az epe folyamatosan a májban szekretálódik. Az étkezések között az epehólyagban tárolódik, amely étkezés után a duodenumba dobja. Amikor eszünk, epe az epehólyagból az epevezetéken keresztül belép a belekbe és összekeveredik az élelmiszer zsírjával. Az epesavak, mint a felületaktív vegyületek, hozzájárulnak a zsírcseppek szolubilizációjához. Miután a zsír feloldódott, a hasnyálmirigy enzimeket lebontják, és az epesavak meghatározzák a zsírhidrolízis emésztésének lehetőségét a bélnyálkahártya-sejtek (enterociták) által. "> a csatornák belépnek az epehólyagba, ahol tárolják őket a jövőbeni felhasználásra. Az epehólyag 1000-szer koncentrálja az epesavakat. Az epehólyag evés, epe és összetételének stimulálása után az epesav konjugátumokat a duodenumba öntik (az epehólyag csökkentése stimulálja bélhormon-kolecisztokinin), az epesavak hozzájárulnak az élelmiszerzsírok emulgeálásához.
A bélbaktériumok hatására az elsődleges epesavak dekonjugálódnak - a glicin és a taurin maradékok eltávolítása. A dekonjugált epesavak vagy a székletben (kis százalékban), vagy a bélben felszívódnak, és visszatérnek a májba. A vastagbélben lévő anaerob baktériumok megváltoztatják az elsődleges epesavakat, hogy azokat másodlagos epesavakká alakítsák át, amelyek dezoxikolát (cholate) és lithocholate (chenodesoxycholate). Az elsődleges és másodlagos epesavak felszívódnak a bélbe, és a portális keringésben visszajutnak a májba. Tény, hogy a májban az epesavak legfeljebb 95% -a visszatér a disztális ileumból. Ezt a májkiválasztási folyamatot az epehólyagba, a bélbe, és végül a fordított abszorpcióba enterohepatikus keringésnek nevezzük.
Az enterohepatikus keringést két szivattyú biztosítja: a máj és a belek, valamint két tartály - a bél lumen és a vér.
A máj enterohepatikus keringésében szivattyúként
- szintetizál új epesavakat -
Az epesavak fiziológiai hatásai
A cikkről
Szerzők: Grinevich VB (SM Kirov nevű katonai orvosi akadémia, Szentpétervár), Sas E.I. (Kirov Katonai Orvosi Akadémia, Szentpétervár)
Az epesavak (FA) fiziológiai tulajdonságainak vizsgálata iránti érdeklődés alapvetően megnövekedett, miután az FA-k (FXR / BAR vagy NR1H4) a farnesoid X-receptor / nukleáris receptor természetes ligandjait azonosították. Az LCD anyagcseréje meghatározza annak szoros kapcsolatát a koleszterin metabolizmusával. Azonban az expozíciónak a farnesoid X-receptorra gyakorolt hatásainak vizsgálata lehetővé tette számunkra, hogy megállapítsuk az FA hatásának mechanizmusait nemcsak a hepatociták enterohepatikus keringésére és funkcionális aktivitására, hanem a szénhidrát és lipid metabolizmusra is. Az FA nukleáris és membránreceptorainak felfedezése lehetővé tette az enterohepatikus keringés fiziológiai megvalósíthatóságának újraértékelését, mint az élelmiszer-bevitel vagy az éhezés szabályozásának egyik mechanizmusát. A cukorbetegség, az elhízás és a diszlipidémia körülményei között a hepatobiliáris rendszerre gyakorolt patogenetikai hatások mechanizmusait állapították meg. Gyakran ez a hatás, mint az elsődleges LC-k szintézisére gyakorolt hatás, integratív és néha kettős, ami megköveteli az új adatok rendszeres elemzését azzal a céllal, hogy később integrálódjanak a klinikai gyakorlatba.
Kulcsszavak: epesavak, enterohepatikus keringés, koleszterin, farnesoid X-receptor.
Idézet: Grinevich VB, Sas E.I. Az epesavak fiziológiai hatásai // BC. Orvosi felülvizsgálat. 2017. №2. 87-91
Grinevich, V.B., Sas E.I. S. Kirov, St. Kimutatták, hogy az X receptor / nukleáris epesav receptor (FXR / BAR vagy NR1H4) megnövekedett. Az epesavak metabolizmusa szorosan kapcsolódik a koleszterincseréhez. Ugyanakkor bebizonyosodott, hogy a probléma nem lehet vége. Kimutatták, hogy az étkezés vagy az éhezés során nincs szükség semmilyen metabolikus szabályozási mechanizmusra. A cukorbetegség, az elhízás, a diszlipidémia körülményei között a hepatobiliáris rendszerre gyakorolt patogenetikus hatás mechanizmusai jönnek létre. Tény, hogy befolyásolja a klinikai folyamatot.
Kulcsszavak: epesavak, enterohepatikus keringés, koleszterin, farnesoid X receptor.
Idézet: Grinevich V.B., Sas E.I. Az epesavak fiziológiai hatásai // RMJ. Orvosi felülvizsgálat. 2017. No. 2. P. 87–91.
A cikk az epesavak fiziológiai hatásaira összpontosít. Leírták a farnesoid X-receptorra gyakorolt hatást, az epesavak enterohepatikus keringésére gyakorolt hatását, a hepatociták funkcionális aktivitását és a szénhidrát- és lipid-anyagcserét.
bevezetés
Az epesavak (FA) szteroidvázú amfipatikus molekulák, amelyeket koleszterinből szintetizálnak kizárólag máj parenchimális sejtekben (hepatociták) [1].
A humán máj naponta körülbelül 200–600 mg FA-t szintetizál, és ugyanolyan mennyiséget szabadít fel székletben. Az LC nettó napi forgalma az LC teljes mennyiségének körülbelül 5% -a (kb. 3–6 g) [2]. A koleszterin FA-ként történő átalakítása 17 egyedi enzimet tartalmaz, amelyek a citoszolban, az endoplazmatikus retikulumban, a mitokondriumokban és a peroxiszómákban találhatók (1. ábra) [3]. Az LC-szintézis biokémiai folyamatának részletes leírása ellenére a különböző sejtrészekben található jelentős mennyiségű enzim bevonásának szükségessége ebben a folyamatban kérdéseket tesz fel a specifikus hordozók részvételének lehetőségére, ennek a folyamatnak a szabályozására és az LC-szintézis ezen komplikációjának fiziológiai jelentőségére. Logikus, hogy ez a mechanizmus komplexitása miatt számos kóros állapotban károsodhat. Ezek az enzimek katalizálják a szteroidgyűrű módosítását és a három szénatom oxidatív hasítását a koleszterin oldalláncból LC C24-nek. Az FA bioszintézisének két fő módja van [2]. Az LC szintézis fő (semleges) módjában (vagy klasszikus módon) a szteroidgyűrű módosítása megelőzi az oldallánc lebontását, míg a savas (alternatív) útvonal oldalláncának hasításakor megelőzi a szteroidgyűrűk módosítását. Ezt az FA-szintézisben résztvevő öt hidroxiláz hajtja végre, a többi enzim teljesen egybeesik. A klasszikus utat a koleszterin-7a-hidroxiláz (CYP7A1) kezdeményezi, az egyetlen olyan enzim, amely korlátozza az FA szintézis sebességét (kulcs enzimét), így két primer FA-t szintetizálnak: a kolinsav (CA) és a chenodesoxycholic acid (CDCA) humán májban [3]. A CA szintézise mikroszomális szterol 12a-hidroxilázt (CYP8B1) igényel 12a-hidroxiláz nélkül, a termék CDCA. A „savas” utat (vagy alternatív utat) a szterin-27-hidroxiláz (CYP27A1) - a mitokondriális citokróm P450 enzimje indítja el, amely a legtöbb szövetben és makrofágban széles körben eloszlik [3]. A „savanyú” útvonal kvantitatívan fontos lehet az FA szintézisében májbetegségekben és újszülöttekben. Azonban még mindig sok kérdés merül fel az alternatív út jelentését illetően (vagy az értelemben, milyen körülmények között: kóros vagy fiziológiai).
Emberekben a legtöbb FA a karboxilcsoportban (amidálás) aminokonjugálódik a glicin és a taurin konjugátum 3: 1 arányával. Az FA konjugációja növeli az ionizációt és az oldhatóságot fiziológiás pH-n, megakadályozza a Ca 2+ csapadékot, minimalizálja a passzív abszorpciót és ellenáll a hasnyálmirigy karboxipeptidázok hasadásának [4]. Így a konjugációs folyamat megszakítása azonnal befolyásolja az epe reológiai tulajdonságait. A disztális bélben a konjugált CA-t és a CDCA-t először dekonjugáljuk, majd a bakteriális 7a-dehidroxilázt a CA-t és a CDCA-t dezoxikolsav (DCA) és lithocholic acid (LCA) (DCA és LCA, másodlagos (módosított) FA) alakítják át. A legtöbb LCA kiválasztódik a széklettel, és az LCA kis mennyisége belép a májba, és gyorsan konjugálódik a szulfatálással és az epe kiválasztódik. A szulfáció a fő módja annak, hogy a hidrofób GI-t méregtelenítse az emberekben [5]. A CDCA-ban levő 7a-hidroxilcsoportok szintén a 7β-helyzetben epimerizálhatók, hogy ursodeoxikolsavat (UDCA) képezzenek. A 6α / β vagy 7β pozícióban lévő hidroxilezés növeli az FA oldhatóságát és csökkenti azok toxicitását, ami meghatározza az UDCA kifejezettebb hepatoprotektív tulajdonságait.
Az epesavak enterohepatikus keringése
A májban szintetizált alkoholt az epébe szekretálják, a bélben újra felszívódik, és visszavezetik a májba. Az enterohepatikus keringési LCD nagyon hatékony emberben. Egy kis mennyiségű FA visszatérhet a szisztémás keringésbe, újra felszívódhat, ha a vesebetegeken áthalad, majd a szisztémás keringés során visszatér a májba. Néhány FA az epevezetékben szekretálódik a kolangiocitákba (az epilélsejtekbe), és visszatér a hepatocitákba (cholangiohepatikus shunt) [6]. Ennek a folyamatnak az értéke szintén egy külön megfigyelési csoport tárgya. Az elsődleges és másodlagos (a bélben való reabszorpció után) FA, amelyek szabályozó hatással vannak a fő metabolikus útvonalakra (beleértve az FA szintézisét, a koleszterinszintézist stb.), Belépnek a hepatocitákba, de ezek korrelációja még nem állapítható meg.. Természetesen az intrahepatikus kolesztázis kialakulását károsítja a cholangiohepatikus shunt működése, a primer zsírsavak arányának növekedése a hepatocitában és az apoptózis folyamatának stimuláló hatása.
A jövőben az LCD-t az epehólyagba helyezik. Minden étkezés után a bél-I-sejtek által választott kolecisztokinin stimulálja az epehólyag összehúzódását és a zsír átjutását a bélrendszerben. A koleszterin többfázisú enzimatikus átalakítása FA-nak hatásos mosószer tulajdonságokat biztosít számukra, amelyek döntő fontosságúak a fiziológiai funkcióik szempontjából az epe kialakulásában a májban, valamint az étrendi lipidek és zsírban oldódó vitaminok felszívódása a vékonybélből.
A bélrendszeren áthaladó kis mennyiségű nem konjugált FA-t passzív diffúzióval a felső bélbe visszük fel. A legtöbb FA (95%) a terminális ileum határmembránján keresztül újra felszívódik, az enterocitákon keresztül a basolaterális membránra transzdiffúzióval, és a portális véráramba szekretálódik, és a máj sinusoidjaiban a hepatocitákba kerülnek. A DCA újra felszívódik a vastagbélben és újrahasznosul a CA-ból és a CDCA-ból a májba (2. ábra).
Az FA hatékony újbóli felszívódása a terminális ileumban egy bizonyos mennyiségű FA felhalmozódásához vezet a testben, az úgynevezett LCD medence, amely állandó áramkört teremt a bél és a máj között - az enterohepatikus keringés. Ennek a keringő medencének a jelenléte biztosítja, hogy az emésztéshez megfelelő koncentrációjú FA legyen a béllumenben, bár még mindig nincs pontos válasz arra a kérdésre, hogy mi az adott FA élettartama. Természetes, hogy a máj- és az epehólyagrendszer számos betegsége tükröződik ebben a mutatóban, azonban érdekes az FA maximális és minimális „élettartamának” tanulmányozása. LCD medence
40% CA, 40% CDCA, 20% DCA és nyomnyi mennyiségű LCA [7].
Az FA székletveszteségét kompenzálja a FA de novo bioszintézise a májban, hogy fenntartsa a medence méretét, és az egyik a koleszterin metabolizmus útján az emberekben és a legtöbb más emlősben. Egy viszonylag felderítetlen terület a máj GI metabolizmusának funkcionális heterogenitása. Nyilvánvaló, hogy nem minden hepatociták ugyanazt a hozzájárulást teszik a zsírsavak metabolizmusának különböző aspektusaihoz. A legfontosabb szintetikus enzimek hepatocitákban való eloszlását, valamint koncentrációját és funkcionális aktivitását tekintve megállapítható, hogy a központi májvénát körülvevő sejtek felelősek a primer zsírsavak szintéziséért. Ezzel szemben a belekből a májba visszatérő zsírsavak az enterohepatikus keringésük során főként a pericentrális hepatocitákból csapnak be és szállítanak, amelyek körülvesznek a portál-triádokat, ahol a portálvér belép a májsejtbe [8]. Ennek a metabolikus zónának, ha van ilyen, fiziológiai jelentőségét még nem állapították meg.
A zsírsavak, mint erős mosószerek, amelyek lehetővé teszik számukra a micellák kialakulását, fizikai jellemzői szintén meghatározzák a sejtek bizonyos kockázatát - a sejtmembránok károsodásának lehetőségét, amely nagyrészt lipidekből áll. Így a magas hepatociták belsejében lévő FA koncentrációkban citotoxikus hatása lehet. Különösen a hepatociták és a cholangiociták veszélyeztetettek az epe kialakulásának vagy az epes stagnálásának a ductalis rendszerben (intrahepatikus kolesztázis) esetén, ami a zsírsavak intracelluláris koncentrációjának növekedését eredményezi. Nyilvánvaló, hogy a kontroll szükséges az enterohepatikus keringés fiziológiai szintjének fenntartásához, valamint az FA szintézisének a hepatocitákban való arányához.
1999-ben megkezdődött az LCD kutatás új korszaka - a farnesoid LCD receptor / nukleáris receptor természetes ligandumaiként azonosították (FXR / BAR vagy NR1H4). Számos közelmúltbeli tanulmány bizonyította, hogy az FXR LCD aktiválása fontos szerepet játszik az anyagcsere homeosztázisának fenntartásában [9–11]. Nyilvánvaló, hogy az aktivált GC-membrán G-fehérje-receptor-komplex (GPCR) és a TGR5 (más néven Gpbar-1, G G fehérje receptor GF) szerepet játszik az energia-anyagcsere stimulálásában, a máj és a bélsejtek gyulladás és steatosis elleni védelmében, valamint az érzékenység növelésében. inzulinhoz [12]. Egy másik nemrégiben azonosított GPCR, a szfingozin-1-foszfát-receptor 2 (S1P2) szintén fontos szerepet játszhat a lipid metabolizmus szabályozásában [13].
Az epesavak szintézisének visszacsatolás szabályozása
A táplálkozás és az éhezés hatása az epesav-szintézisre
Az epesavak hatása a nukleáris receptorokra
10 µmol / l), majd LCA, DCA és CA, míg a hidrofil LC UDCA és MCA gyakorlatilag nem aktiválja az FXR-t. Az LCA és 3-keto-LCA-metabolitja a leghatékonyabb LC-ligandumok mind a VDR, mind a PXR számára (EC50 =
100 nmol / l). A PXR nagymértékben expresszálódik a májban és a bélben, és fontosabb szerepet játszik az FA, gyógyszerek és toxikus vegyületek méregtelenítésében, aktiválva a P450 enzimeket, amelyek metabolizálják az I. fázis II. Fázisú konjugációs enzimeit és a III. Fázisú vegyületek transzportereit [33].
A terminális ilealis régióban a konjugált FA-kat az enterociták apikális membránján elhelyezkedő apikális nátrium-függő FA transzporter (ASBT) újra felszívja. Az enterocitákon belül az FA kötődik az FXR által indukált fehérjéhez, amely az FXR-t indukálja [34]. Az FA-kat a enterális sejtek bazolaterális membránjában található szerves oldható α és β transzporter (OSTα / β) dimerje hozza a portál keringésbe. Úgy tűnik, az OSTα / β a bélből származó zsírsavak fő transzportere. Az OSTα / β a FA szinuszos membránjában is másodlagos szállítószalagként működik. Az FXR az OSTα / β gén transzkripcióját indukálja. Az FA-k a portálvéren keresztül hepatocitákba lépnek, ahol a sinusoid Na + -függő taurokolát-cotransporter-peptid (NTCP) az FA-t a hepatocitákban rögzíti. Az FXR gátolja az NTCP gén transzkripcióját [36]. Így az FXR döntő szerepet játszik az FA enterohepatikus keringésében az FA szintézisének szabályozásával, az FA szekréciójával, az FA reabszorpciójával és szekréciójával, valamint a FA hepatocitákba történő bejuttatásával. Ezeknek az FXR célgéneknek a hibás szabályozása rontja az FA enterohepatikus keringését, és hozzájárul a kolesztatikus májbetegségekhez [37]. Az FXR, a PXR és a konstitutív androstan receptor (CAR) további szerepet játszhat a koleszterin méregtelenítésében és a kolesztázis elleni védelemben [38].
következtetés
irodalom
Hasonló cikkek az emlőrák naplójában
Ugyanezzel a témával kapcsolatos cikkek
A cikk az ursodeoxikolsav használatára irányul a megelőzésben és a kezelésben.
A cikk a bél mikrobiota állapotának az emberi betegségekkel való kapcsolatára vonatkozik. Rassm.
Epesavak
Az epe fő összetevője az epesavak, ezek az epe szerves vegyületek körülbelül 60% -át teszik ki. Az epesavak vezető szerepet játszanak az epe fiziko-kolloid tulajdonságainak stabilizálásában. Számos fiziológiai folyamatban vesznek részt, amelyek megsértése hozzájárul a hepatobiliáris és bélpatológiák széles körének kialakulásához. Annak ellenére, hogy az epesavaknak hasonló kémiai szerkezete van, nemcsak különböző fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, hanem biológiai jellemzőikben is jelentősen különböznek.
Az epesavak fő célja jól ismert - részvétel a zsír emésztésében és felszívódásában. Fiziológiai szerepük azonban a testben sokkal szélesebb, például a genetikailag meghatározott szintézis megsértése, biotranszformációja és / vagy transzportja súlyos halálos patológiát vagy májátültetést okozhat. Meg kell jegyezni, hogy a hepatobiliáris rendszer számos olyan betegségének etiológiájának és patogenezisének tanulmányozása, amelyekben a károsodott epesav metabolizmus szerepét bizonyították, komoly lendületet adott a patológiás folyamat különböző részeit befolyásoló gyógyszerek előállításának.
Az orvosi szakirodalomban az „epesavak” és az „epesav-sók” kifejezéseket szinonimaként használják, bár vegyi szerkezetük figyelembevételével pontosabb az „epesavak sója” elnevezés.
Kémiai jelleggel az epesavak az új sav menetéből származnak (3.5. Ábra) és hasonló szerkezetűek, megkülönböztetve őket a hidroxilcsoportok számától és helyétől.
Az emberi epe főleg cholic (3,7,12-giroksikholanovaya), deoxikolsav (3,12-dezoxi-cholán) és chenodeoxycholic (3,7-deoxycholanic) savat tartalmaz (3.6. Ábra). Minden hidroxilcsoportnak α-konfigurációja van, ezért a pontozott vonal jelzi.
Ezen túlmenően az emberi epe kis mennyiségben tartalmaz ligoholic (3a-oxi-cholan) savat, valamint allokolikus és ureodeoxikolsavat, a chol és chenodeoxycholic savak sztereoizomerjeit.
Az epesavak, valamint az epesecitek és a koleszterin amfifil vegyületek. Ezért a két közeg (víz / levegő, víz / lipid, víz / szénhidrogén) közötti interfészben a molekula hidrofil része a vizes közegre irányul, és a molekula lipofil része a lipid környezetbe kerül. Ezen az alapon hidrofób (lipofil) epesavak és hidrofil epesavak. Az első csoportba tartozik a koló, a dezoxikol és a lithocholic, és a második csoportba tartozik az ursodeoxikol (UDCA) és a chenodeoxycholic (CDCA).
A hidrofób FA jelentős emésztési hatást okoz (zsír emulgeálása, hasnyálmirigy lipáz stimulálása, micellák zsírsavakkal való képződése stb.), Serkenti a koleszterin és foszfolipid termelését, csökkenti az α-interferon szintézisét hepatocitákkal, és kifejezett mosószer tulajdonságokkal rendelkezik. A hidrofil FA-k emésztő hatást is nyújtanak, de csökkentik a koleszterin belek felszívódását, szintézisét a hepatocitákban és az epe bejutását, csökkentik a hidrofób FA detergens hatását, stimulálják az α-interferon termelődését hepatociták által.
A májban a koleszterinből szintetizált epesavak elsődlegesek. A másodlagos FA-k a bélbaktériumok hatására primer epesavakból képződnek. Tercier epesavak - a másodlagos GI-bél mikroflóra vagy hepatociták módosításának eredménye (3.7. Ábra). A zsírsav teljes mennyisége: chenodeoxycholic - 35%, cholisz - 35%, deoxikolisz - 25%, ureodeoxikol - 4%, lithocholic - 1%.
Az epesavak a hepatocitákban a koleszterin metabolizmus végtermékei. Az epesavak bioszintézise a koleszterin szervezetből történő eltávolításának egyik fontos módja. A nem-észterezett koleszterinből származó FA-k a hepatocita sima endoplazmatikus retikulumában (3.8. Ábra) az oxidációval és az oldallánc lerövidítésével történő enzimatikus átalakulások eredményeként jönnek létre. A hepatocita sima endoplazmatikus retikulum citokróm P450, a monooxigenáz reakciókat katalizáló membrán enzim részt vesz minden oxidációs reakcióban.
Az FA bioszintézisében meghatározó reakció az XC-7a-helyzetének oxidációja, amely a hepatocita sima endoplazmatikus retikulumában a koleszterin-7a-hidroxi-kriáz és a citokróm P450 (CYP7A1) részvételével történik. A reakció során egy lapos XC-molekulát L-alakúvá alakítunk. amely ellenáll a kalciummal való kicsapódásnak. Erdősavakká oxidálva, és így az XC teljes készletének 80% -áig kiürül.
A koleszterin-7a-hidroxiláz 7a-hidroxilezésének epesavak szintézisét korlátozza mikroszómákban. Ezen enzim aktivitását az FA vékonybélében felszívódó visszacsatolás mennyisége szabályozza.
A 7a-reduktáz szintézisét kódoló CYP7A1 gén a 8. kromoszómán helyezkedik el. A gén expresszióját számos tényező szabályozza, de ezek közül főként az FA. Az FA exogén beadása 50% -kal csökken az FA szintézisének csökkenésével, és az EGC megszakítása bioszintézisük növekedése. A májban az epesavak szintézisének szakaszában az FA, különösen a hidrofób, aktívan elnyomja a CYP7A 1. gén transzkripcióját. Ennek a folyamatnak a mechanizmusai azonban hosszú ideig nem voltak tisztázottak. A farnezil-X receptor (farnesoid X receptor, FXR), egy nukleáris hepatocita receptor felfedezése, amelyet csak az FA aktivál. ezeknek a mechanizmusoknak egy része tisztázható.
Az enzimatikus 7a-hidroxil-koleszterin az első lépés az FA-ba való átalakulás felé. Az FA-k bioszintézisének következő lépései a szteroidmagon lévő kettős kötések különböző pozíciókba történő átviteléből állnak, aminek következtében a szintézis elágazik a cholic vagy chenodeoxycholic acid irányában. Az enzimatikus savat a koleszterin enzimatikus 12a-hidroxilezésével szintetizáljuk az endoplazmatikus retikulumban található 12a-gmroxiláz alkalmazásával. Amikor a szteroidmagon végbemenő enzimatikus reakciók, a hidroxilcsoportok a chenodeoxikolsav előzményei, és három hidroxilcsoport az üreges sav előfutára (3.9. Ábra).
Az LC szintézis alternatív módszerei más enzimekkel is használhatók, de kevésbé fontos szerepet játszanak. Szóval A szterol-27-hidroxiláz aktivitás, amely egy hidroxilcsoportot szállít a 27-es pozícióba (CYP27A1) egy koleszterin-molekulában, a koleszterin-7α-hidroklasm aktivitásával arányosan növekszik, és a visszacsatolás típusától függően is változik, attól függően, hogy a hepatocita felszívódik. Ez a reakció azonban kevésbé kifejezett, mint a koleszterin-7a-hidroxiláz aktivitásának változása. Míg a stsrol-27-hidroxiláz és a koleszter-7a-hidroxiláz aktivitásának napi ritmusa arányosabban változik.
A humán májsejtben szintetizálják a chol és chenodeoxycholic savakat, ezeket primernek nevezik. A chol és chenodeoxycholic savak aránya 1: 1.
A primer epesavak napi termelése különböző források szerint 300-1000 mg.
Fiziológiai körülmények között a szabad FA szinte nem fordul elő, és főként a glicinnel és a taurinnal képzett konjugátumok formájában választódik ki. Az epesavak és az aminosavak konjugátumai polárisabb vegyületek, mint a szabad FA, ami lehetővé teszi számukra, hogy könnyebben szegregálódjanak a hepatocita membránon keresztül. Ezenkívül a konjugált FA-k alacsonyabb kritikus koncentrációjú micellát képeznek. A szabad epesavak konjugálását a lizoszomális hepatocita N-acetil-transzferáz enzim alkalmazásával végezzük. A reakció két lépésben folytatódik az ATP és a magnéziumionok jelenlétében. Az epesavak glicin és taurin konjugátumok aránya 3: 1. A konjugált epesavak fiziológiai jelentősége abban is rejlik, hogy a legfrissebb adatok szerint képesek befolyásolni a sejtek megújulási folyamatait. Az FA-k más konjugátumok formájában - gluturonsavval és szulfatált formák (patológia) formájában - részben kiválasztódnak. Az epesavak szulfatálása és glükuronidálása mérgező tulajdonságaik csökkenéséhez vezet, és elősegíti a széklet és a vizelet kiválasztását. Kolesztázissal rendelkező betegeknél a szulfatált és glükózkonjugált epesavak koncentrációja gyakran nő.
Az epesavak eltávolítása az epe kapillárisokba két transzportfehérje segítségével történik (lásd 3.8. Ábra):
• egy multidrag rezisztens fehérje (MRP, MDRP), amely kétértékű, glükuronált vagy szulfatált epesav konjugátumokat hordoz;
• hordozó, amelyet epesavkivonószivattyúnak (BFIC) neveznek (epe-só export-szivattyú, BSEP, amelyet az ABCB11 gén kódol), amely monovalens FA-kat hordoz (például tauroklorid).
Az FA szintézise stabil fiziológiai folyamat, az epesavak szintézisének genetikai rendellenességei meglehetősen ritkák, és a gyerekekben a kolesztatikus léziók 1-2% -át teszik ki.
A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a máj kolesztatikus elváltozásainak egy része felnőtteknél is összefüggésben lehet az FA bioszintézisének örökletes hibájával. Hibák a koleszterint módosító enzimek szintézisében mind a klasszikus (koleszterin 7a-hidroxiláz, CYP7A1), mind az alternatív útvonalak (oxisterol 7a-hidroxiláz, CYP7B1), 3β-hidroxi-C27-szteroid dehidrogenáz / izomeráz, δ-4-3- oxmsteroid 5β-reduktáz, stb.). A korai diagnózis fontos az elhunyt betegek számára, mivel néhányat sikeresen kezelhetünk epesavval kiegészített étrenddel. Ebben az esetben kettős hatást érünk el: először a hiányzó elsődleges LC-k helyébe lépnek; másodszor, az epesavak szintézisét a visszacsatolási elv szerint szabályozzák, aminek következtében mérgező közbenső metabolitok termelődése hepatocitákkal csökken.
Különböző hormonok és exogén anyagok zavarhatják az FA szintézisét. Például az inzulin befolyásolja számos enzim szintézisét, mint például a CYP7A1 és a CYP27A1, és a pajzsmirigyhormon SUR7A1 gén transzkripciót okoz patkányokban, bár a pajzsmirigy hormonok hatása a CYP7A1 szabályozására még mindig ellentmondásos.
A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a különböző gyógyszerek az epesavak szintézisére gyakorolt hatását: a nukleáris receptoron (CAR) és a rifamnitsinen keresztül befolyásoló fenobarbitál az X-receptoron (PXR) keresztül, amely elnyomja a CYP7A1 transzkripcióját. Emellett azt találtuk, hogy a CYP7A1 aktivitása napi ingadozásoknak van kitéve, és a HNF-4α hepatocita nukleáris receptorához kapcsolódik. A CYP7A1 aktivitással párhuzamosan az FGF-19 szint (fibroblaszt növekedési faktor) is változik.
Az epesavak befolyásolják az epe képződését. Ugyanakkor a savfüggő és savtól független epefrakciókat izoláljuk. Az epesav-szekréciótól függő epeképződés az epevezetékben lévő ozmotikusan aktív epesavak számával függ össze. Az ebben az eljárásban előállított epe térfogata lineárisan függ az epesavak koncentrációjától és az ozmotikus hatásuknak köszönhető. Az epesavaktól nem függő epe képződése más anyagok (bikarbonátok, nátriumionok szállítása) ozmotikus hatásához kapcsolódik. A két epeformálási folyamat között határozott kapcsolat van.
A magas koncentrációban lévő cholangiocita apikális membránján egy olyan fehérjét azonosítottak, amely a CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Condomance Regulator) rövidített nevét kapta külföldi irodalomban. A CFTR egy polifunkcionalitású membránfehérje, amely szabályozási hatást fejt ki a klór csatornákra és a bikarbonátok kiválasztására kolangnocitákkal. Ezeken a mechanizmusokon keresztül az epesavak mint jelző molekulák befolyásolják a bikarbonát szekréciót.
A CFTR fehérje klórcsatornák működésére gyakorolt hatásának elvesztése miatt az epe viszkózusvá válik, hepatocelluláris és tubuláris kolesztázt alakít ki. és a sejtmembránok károsodása, az epe áramlása a vérbe és a szövetekbe, valamint az epe mennyiségének csökkenése vagy akár a bélben való hiánya is.
A glükagon és a szekretin hatással van a kolera folyamatokra. A glukagon hatásmechanizmusa a specifikus hepatocita glükagon receptorokhoz való kötődésének és a cholangiocita receptorokhoz való szekréciónak köszönhető. Mindkét hormon a G-fehérje által közvetített adenilát-cikláz aktivitás növekedéséhez és a cAMP intracelluláris szintjének növekedéséhez és a cAMP-függő Cl- és HCO3 szekréciós mechanizmusok növekedéséhez vezet. Ennek eredményeként bikarbonát szekréció lép fel, és a koleszteris növekszik.
Az epesavak után az elektrolitok és a víz szabadulnak fel. A transzport két lehetséges módja van: transz-celluláris és közel-sejtes. Úgy gondoljuk, hogy a fő az extracelluláris út az úgynevezett szoros érintkezéseken keresztül.
Feltételezzük, hogy az extracelluláris térből a víz és az elektrolitok szorosan érintkeznek az epe kapillárisokba, és a kiválasztás szelektivitása a negatív töltés jelenléte miatt van a szoros érintkezés helyén, ami akadályt képez az anyagok visszafolyásának az epe kapillárisból a szinuszos térbe. Az epe-csatornák képesek hidrogén-karbonátokban és kloridokban gazdag folyadék előállítására is. Ezt a folyamatot főként a szekretin és részben más gasztrointesztinális hormonok szabályozzák. Az epe és az extrachepatikus csatornákon keresztül az epe összetételében lévő LCD belép az epehólyagba, ahol a fő részük, amely szükség szerint belép a belekbe.
Amikor a májsejt-rendszer legtöbb betegségét kísérő biliáris elégtelenség a GI szintézisét zavarja. Például a májcirrhosisban a cholsav csökkent képződése figyelhető meg. Mivel a káliumsav bakteriális 7a-dehidroxilezése a májcirrhosisban deoxyenoiként is csökken, a deoxikolsav mennyiségének csökkenése is megfigyelhető. Habár a máj cirrhosisában a chenodeoxycholic acid bioszintézise károsodás nélkül megy végbe, a FA szintje a cholsav szintézisének csökkenése miatt mintegy felére csökken.
A zsírsavak összmennyiségének csökkenése a vékonybélben való koncentrációjuk csökkenésével jár, ami emésztési zavarhoz vezet. A krónikus epehólyag-elégtelenség különböző klinikai tünetekből adódik. Így a zsírban oldódó vitaminok károsodott reszorpciója éjszakai vakságot (A-vitamin-hiány), osteoporosisot vagy osteomalaciát (D-vitamin-hiány), a véralvadási rendellenességet (K-vitamin-hiány), a steatorrhea-t és más tüneteket kísérhet.
Amikor epe eszik be a bélbe. Az FA fő fiziológiai értéke abban áll, hogy zsírokat emulgeálnak a felületi feszültség csökkentésével, ezáltal növelve a lipáz hatásának területét. Felületaktív anyagokként szabad zsírsavak és monogliceridek jelenlétében az epesavak adszorbeálódnak a zsírcseppek felületén, és a legvékonyabb filmet képezik, amely megakadályozza a legkisebb zsírcseppek összeolvadását és nagyobb. Az epesavak meggyorsítják a lipolízist és fokozzák a zsírsavak és monogliceridek felszívódását a vékonybélben, ahol a lipázok hatására és az LCD sóinak részvételével a legkisebb emulzió a lipoid-biliáris komplexek formájában alakul ki. Ezeket a komplexeket az enterociták aktívan abszorbeálják, a citoplazmában, amelyben szétesnek, míg a zsírsavak és a monogliceridek az enterocitákban maradnak, és az FA a sejtből történő aktív transzport következtében visszatér a bél lumenjéhez, és ismét részt vesz a katabolizmusban és a zsír felszívódásban. Ez a rendszer biztosítja az LCD többszöri és hatékony használatát.
A vékonybél részt vesz a biliáris sav homeosztázis fenntartásában. Megállapítva. a fibroblaszt növekedési faktor 15 (FGF-15), egy enterocita szekretált fehérje, a májban elnyomhatja a koleszterin-7a-hidroxilázt kódoló gén (CYP7A1, amely korlátozza az epesavak szintézisét a klasszikus út mentén) kifejeződését. Az FXR nukleáris receptoron keresztül az epesav: A kísérlet kimutatta, hogy az FGF-15 hiányos egerekben a koleszterin-7α-hidroxiláz aktivitása és az epesavak ürülék-kiválasztása nőtt.
Ezen túlmenően, az FA-k aktiválják a hasnyálmirigy lipázt, ezért elősegítik az emésztési termékek hidrolízisét és felszívódását, elősegítik az A, D, E, K zsírban oldódó vitaminok felszívódását és növelik a bélmozgást. Az obstruktív sárgaság esetén, amikor az FA nem lép be a bélbe, vagy ha elveszik a külső fisztulán keresztül, az exogén zsír több mint fele elveszik a székletből, azaz a székletből. nem szívódik fel.
Figyelembe véve azt a tényt, hogy az epe képződése folyamatos, a nap éjszaka folyamán szinte az összes FA (kb. 4 g) az epehólyagban van. Ugyanakkor a napi normál emésztéshez egy személynek 20-30 g epesavra van szüksége. Ezt biztosítja az epesavak enterohepatikus keringése (EHC), amelynek lényege az alábbiak: a hepatocitákban szintetizált epesavak az epevezetékrendszeren keresztül a duodenumba kerülnek, ahol aktívan részt vesznek az anyagcsere és a zsír felszívódási folyamatokban. Az FA nagy része a vérben főleg a disztális vékonybélben felszívódik, és a portálon keresztül a vénát rendszerint a májba juttatják, ahol a hepatociták újra felszívódnak, és az epével újra szekretálódik, végül az enterohepatikus keringéssel (3.10. Ábra). A bevitt élelmiszer jellegétől és mennyiségétől függően az enterohepatikus ciklusok száma naponta elérheti az 5-10-et. Amikor az epeutak elzáródása megtöri az EGC-et, az epesavak megszakadnak.
Normál körülmények között az LCD 90-95% -a fordított szíváson megy át. A felszívódás passzív és aktív felszívódáson keresztül történik az ileumban, valamint passzív szívás a vastagbélben. Ugyanakkor az ileocecalis szelep és a vékonybél perisztaltikus sebessége szabályozza a chyme előrehaladásának sebességét, ami végső soron befolyásolja az LCD enterociták reabszorpcióját és a bakteriális mikroflóra által okozott katabolizmust.
Az elmúlt években igazolták az epesavak és a koleszterin EGC fontos szerepét a biliáris litogenezisben. Ugyanakkor a bél mikroflóra különösen fontos az epesavak EHS megsértése szempontjából. Az epesavak zavartalan EHS-jének esetében csak kis része (kb. 5-10%) elvész a székletből, amit új szintézis egészít ki.
Így az FA enterohepatikus keringése fontos a normális emésztés biztosításában, és a székletben csak viszonylag kis veszteséget kompenzál a további szintézis (kb. 300-600 mg).
A megnövekedett FA veszteségeket a hepatociták fokozott szintézise kompenzálja, azonban a maximális szintézis szintje nem haladhatja meg az 5 g / nap értéket, ami elégtelennek bizonyulhat, ha az FA reabszorpciója a bélben jelentősen megsérül. Az ileum patológiájával vagy rezekciójával az FA felszívódása drasztikusan károsodhat, amit a széklet számának jelentős növekedése határoz meg. A zsírsavak koncentrációjának csökkenése a béllumenben a zsírfelszívódás megsértésével jár. Az FA enterohepatikus keringésében hasonló megsértések fordulnak elő úgynevezett cholate (kelát) kémiai vegyületek, például kolesztiramin alkalmazása esetén. Ha a nem felszívódó antacidok is befolyásolják az FA enterohepatikus keringését (3.11. Ábra).
A zsírsavak mintegy 10-20% -a áthalad az ileocecalis szelepen, és belép a vastagbélbe, ahol az anaerob bél mikroflóra enzimjei metabolizálódnak. Ezek a folyamatok fontosak a GI teljes körű enterohepatikus keringéséhez, mivel a konjugált GC-k gyengén felszívódnak a bél nyálkahártyájában.
A chol és chenodeoxikolsav konjugátumai részlegesen dekonjugáltak (a taurin és a glicin aminosavait hasítjuk) és dehidroxidizáljuk. így másodlagos epesavak képződnek. A bél mikroflóra enzimjei segítségével 15-20 másodlagos epesavat képezhet. Dihidroxilezett deoxikolsavat képeznek trihidroxilezett kolinsavból, és monohidroxilezett litokolsavat képeznek dihidroxilezett chenodeoxikolsavból.
A dekonjugálás lehetővé teszi, hogy az LC újra belépjen az enterohepatikus keringésbe a portálrendszeren keresztül, ahonnan visszatér a májba és újra konjugálódik. A bél mikroflóráját elnyomó antibiotikumok nemcsak az FA, hanem a máj által kiváltott és az enterohepatikus keringésben résztvevő egyéb metabolitok enterohepatikus keringésének gátlásához vezetnek, növelve a széklet kiválasztását és csökkentik a vérszintet. Például a fogamzásgátlókban lévő vérszint és az ösztrogén felezési ideje csökken az antibiotikumok szedése közben.
A litokolsav a mérgezőbb, lassabban felszívódik, mint a deoxikolsav. A béltartalom áthaladásának lassulásakor az abszorbeált lithocholic sav mennyisége nő. Az FA biotranszformációja mikrobiális enzimekkel fontos a gazdaszervezet számára, mivel lehetővé teszi számukra a vastagbélben való felszívódást a széklettel való kiválasztás helyett. Egy egészséges emberben a széklet FA 90% -a másodlagos epesav. A másodlagos FA fokozza a nátrium és a víz szekrécióját a vastagbélben, és részt vehet a hologénus hasmenés kialakulásában.
Így az epesavak enterohepatikus keringésének hatékonysága meglehetősen magas, és eléri a 90-95% -ot, és a kis ürülékveszteséget az egészséges máj könnyen pótolja, így az epesavak teljes összege állandó szinten marad.
A vékonybél gyulladásos megbetegedéseiben, különösen, ha a kóros folyamat a terminális szakaszban van jelen, vagy ennek a szakasznak a reszekciója során, akkor hiány lép fel: FA. Az FA hiányának következményei a koleszterin-epekő, a hasmenés és a steatorrhea kialakulásához, a zsírban oldódó vitaminok felszívódásának csökkentéséhez, a vesekő (oxalátok) kialakulásához vezetnek.
Az FA ismert hatásmechanizmusai mellett számos más folyamatban való részvételük is megtörtént. Az LCD-k elősegítik a kalcium felszívódását a belekben. Emellett baktericid tulajdonságuk van, amely megakadályozza a vékonybélben a túlzott bakteriális növekedést. Az elmúlt évtizedben a nukleáris receptorok felfedezése, mint például a farnesoid X-rceeptor (FXR) és a közelmúltban a TGR-5 membránreceptor, a specifikus tulajdonságokkal rendelkező fehérje, amely kölcsönhatásba léphet az FA-kkal, nyilvánvalóvá vált az utóbbi fontos parakrin és endokrin funkciókat jelző molekulákként.. Meghatározták az FA hatását a pajzsmirigy hormon metabolizmusára: az epesavak, amelyek a bélből a szisztémás keringésbe jönnek, növelik a termogenezist. TCR-5. kötő LCD, barna zsírszövetben található. A preadipocitákban az FA-k nemcsak az anyagcserét változtathatják meg, hanem hozzájárulnak az érett zsírsejtek differenciálódásához. A litokolsav és a tauroklorid a diszodináz-2 leghatékonyabb aktivátorai a barna zsírszövetben, ami a T1 aktívabb T3-ra történő átalakításáért felelős.
Függetlenül attól, hogy az FA milyen hatással van a májban és az EGC-ben lévő saját szintézisére, ezek a kolesztázisra és más májkárosodásra kifejtett adaptív válasz kiváltó mechanizmusában szerepelnek. Végül meghatározták szerepüket a teljes energiával kapcsolatos metabolizmus szabályozásában, beleértve a máj glükóz anyagcseréjét is.
Az aktív (nátrium-függő epesav transzporter SLC10A2) és a bél passzív szívásának köszönhetően a legtöbb epesav belép a vénába, és belép a májba, ahol szinte teljesen (99%) a hepatociták felszívódnak. Csak elhanyagolható mennyiségű epesav (1%) lép be a perifériás vérbe. A zsírsavak koncentrációja a portálvénában 800 µg / l, t.s. körülbelül 6-szor nagyobb, mint a perifériás vérben. Étkezés után a zsírsavak koncentrációja a portálvénás rendszerben 2-ről 6-ra nő. A májpatológiában, amikor a hepatocita képes az FA elnyelésére, az utóbbi nagy koncentrációban kering a vérben. Ebben a tekintetben fontos az FA koncentrációjának meghatározása, mivel a májbetegség korai és specifikus markere lehet.
A zsírsavak áramlását a portális vénából a nátrium-függő és nátrium-független transzportrendszer okozza, amely a hepatocita szinuszos (basolaterális) membránján helyezkedik el. A transzportrendszerek magas specifitása biztosítja a zsírsavak aktív „pumpálását” a sinusoidokból a hepatocitába, és általában alacsony vér- és plazmaszintet eredményez, ami egészséges embereknél általában 10 mmol / l alatt van. Az elsö lépésben az extrahált epesavak száma az epesav szerkezetétől függően 50-90%. Ugyanakkor az FA májban történő felszívódásának maximális sebessége nagyobb, mint a kiválasztásuk maximális értéke.
A konjugált FA-k nátrium-függő transz-membrán transzporter (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, taurocholate transport protein - SLC1A1) részvételével bejutnak a hepatocitába, és fonjugálták - főként a szerves anion transzporter (OAN) részvételével, amely egy szerves anion transzporter (OATP). A). Ezek a transzporterek lehetővé teszik az FA átjutását a vérből a hepatocitába a koncentráció és az elektromos potenciál magas gradiensével szemben.
A hepatocitákban az FA kötődik a transzportrendszerekhez, és 1-2 percen belül az apikális membránba kerül. Az újonnan szintetizált és a hepatociták által elnyelt intracelluláris mozgás FA. a fentiekben leírtak szerint két szállítási rendszert használunk. Az epe kapilláris lumenében a szekréciókat az ATP-függő mechanizmus, a szállítószalag - az epesavak szivattyúja - részvételével választják ki - lásd a 2. ábrát. 3.8.
A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a lipidszállítás, beleértve az epesavakat is, LAN-hordozókkal - családokkal, amelyek szerkezeti jellemzői lehetővé teszik, hogy kötődjenek a sejtmembránfehérjékhez és a lipidekhez (syn: ATF-kötő kazetta transzporterek, MDRP, MRP). Ezek a transzporterek az úgynevezett LTTP-függő kazettában (ABC-ATP-Binding Cassette) kombinálva aktív transzportot és egyéb epe komponenseket biztosítanak: koleszterin - ABCG5 / G8; epesavak - ABCB11; foszfolipidek - ABCB4 (lásd 3.2. ábra).
Az epesavak, mint amfifil vegyületek vizes közegben, nem létezhetnek monomolekuláris formában, és micelláris vagy lamelláris szerkezeteket képezhetnek. Az epesavak és az epe lipidek kölcsönhatásának fő formája a lipidmolekulák epesav micellákba való felvétele és a vegyes micellák képződése. Ha vegyes micellákat képeznek, a molekulák vízben oldhatatlan hidrofób részeit beépítik a micellák belső hidrofób üregébe. A vegyes micellák kialakításával az epesavak a lecitinrel együtt biztosítják a koleszterin szolubilizálását.
Meg kell jegyezni, hogy az epesavak, amelyek egyszerű micellákat képeznek, képesek a koleszterin csak kis részét feloldani, de komplex micellák képződésével lecitinnel ez a képesség jelentősen megnő.
Így a lecitin hiányában körülbelül 97 molekula epesav szükséges a 3 koleszterin molekula feloldásához. Ha a micellákban lecitin van jelen, az oldott koleszterin mennyisége arányosan növekszik, így ez csak egy bizonyos határig tart. A koleszterin maximális szolubilizálását 10 koleszterin molekula, 60 molekula epesav és 30 lecitin molekula arányával érjük el, ami a koleszterinnel való epe telítési határértékének indikátora.
A múlt század 80-as évek közepén megállapították, hogy a koleszterin jelentős része feloldódik és az epeben lévő foszfolipid vezikulumokban (vezikulákban), nem micellákban szállítják. Az epesav-szekréciótól függő epeáram csökkenésével (pl. Üres gyomorban) megfigyelhető a micelláris transzport következtében a foszfolipid vezikulumok által közvetített koleszterin-transzport növekedése, az epesavak epe-koncentrációjának növekedésével fordított arány figyelhető meg.
A foszfolipid vezikulák jelenléte magyarázza a koleszterin viszonylag hosszú távú stabilitásának jelenségét, amely szuperoldatizált oldatában oldódik. Ugyanakkor a koncentrált, túltelített koleszterin epe-foszfolipid vezikulákban a koleszterin koncentrációja megnövekedett; ezek az oldatok kevésbé stabilak és hajlamosabbak a nukleációra, mint az alacsony koleszterin-koncentrációjú foszfolipid vezikulákat tartalmazó hígított epeoldatok. A foszfolipid vezikulumok stabilitása is csökken az epesavak / foszfolipidek epe arányának növekedésével és ionizált kalcium jelenlétében az oldatban. Az epe foszfolipid vezikulumainak aggregációja kulcsfontosságú jelenség lehet a koleszterin nukleációs folyamatban.
Az epesavak, lecitin és koleszterin keveréke a molekulák bizonyos arányában képes lamelláris folyadékkristályos szerkezetek kialakítására. A kevert micellák és az epesedék részaránya az epesavak koncentrációjától és összetételétől függ.
Az epe transzporterek fő összetevőinek munkáját a negatív visszacsatolás elve alapján szabályozzák, és az epesavak koncentrációjának növekedésével a csatornákban, a hepatocitákból való kiválasztás lelassul vagy leáll.
Az ozmotikus egyensúly kiegyensúlyozásához és az elektroneutrális eléréshez a víz és az elektrolitok szabadulnak fel az epevezetékbe az FA után. Ugyanakkor, amint fentebb említettük, az FA befolyásolja az epe savfüggő frakcióját. A lecitin és a koleszterin transzportja a bilirubin nem transzportálásához az FA epevezetékbe való kiválasztódásához kapcsolódik.
A máj betegségei a FA szintézisének, konjugációjának és kiválasztódásának, valamint a portál vénás rendszerből történő felszívódásuknak a csökkenéséhez vezethetnek.
Az amfifil tulajdonságok miatt az FA-k úgy viselkedhetnek, mint a detergensek, amelyek sok esetben károsodást okoznak a májban és más szervekben történő felhalmozódásuk során. Az epesavak hidrofób tulajdonságai és a hozzájuk kapcsolódó toxicitás a következő sorrendben növekszik: cholic acid → ursodeoxycholic acid → chenodeoxycholic acid → dezoxikolsav → lithocholic acid. Ez az összefüggés az epesavak hidrofób és toxicitása között annak a ténynek köszönhető, hogy a hidrofób savak lipofilek, ami lehetővé teszi számukra, hogy behatoljanak a lipidrétegekbe, beleértve a sejtmembránokat és a mitokondriális membránokat, hogy megzavarják a funkcióikat és a halált. A közlekedési rendszerek jelenléte lehetővé teszi, hogy az LCD gyorsan elhagyja a hepatocitát és elkerülje annak károsodását.
Amikor a kolesztázis a máj és az epeutak károsodását okozza, közvetlenül hidrofób GI. Bizonyos esetekben azonban ez akkor is előfordul, ha az epe egy másik komponensének, a foszfatidil-kolinnak a szállítása zavar. Így cholestasis, ismert PF1C 3. típusú (Progressive familiáris intrahepatikus cholcstasis, progresszív familiáris intrahepatikus cholestasis - PSVPH) hibája miatt a MDR3 (gén szimbólum AVSV4) megtöri transzlokációját foszfolipidek, elsősorban foszfatidilkolin, a belső a külső membrán lap kapalikulyarnoy. Az epe-foszfatidil-kolin hiánya, amely puffer tulajdonságokkal rendelkezik és az epesavak „partnere”, a hepatociták apikális membránjának GI-jét és az epevezeték epitéliumát. ennek következtében a vérben a GGTP-aktivitás megnövekedett. Általánosságban elmondható, hogy több éven át (átlagosan 5 évig) kialakul a máj cirrózisa.
Az FA intracelluláris koncentrációjának emelkedése, hasonló a kolesztázishoz. okozhat oxidatív stressz és apoptózis, és felnőtt és magzati májban is megfigyelték. Meg kell jegyezni, hogy az FA kétféleképpen anoptózist okozhat, mind a Fas receptorok közvetlen aktiválásával, mind az oxidatív károsodással, ami a mitokondriális diszfunkciót és végül a sejthalált kiváltja.
Végül kapcsolat van az FA és a sejtproliferáció között. A zsírsavak bizonyos típusai módosítják a DNS-szintézist a máj regenerációjában rágcsálók részleges xpathectomia után, és a gyógyulás az epesavtól, a nukleáris FXR-receptoron keresztül történő jelzéstól függ. A hidrofób epesavak teratogén és rákkeltő hatásai vannak a vastagbélrákban, a nyelőcsőben és még a gyomor-bélrendszeren kívül is, FXR-hiányban szenvedő egerekben spontán fejlődik ki a májdaganatok.
Az FA szerepe az epehólyag onkogenezisében ellentmondásos, és a kutatás eredményei számos tényezőtől függnek: az epe megszerzésének módszerei (nasobiliarális vízelvezetés, az epehólyag-perkután transzhepatikus lefolyás, az epehólyag punkciója műtét során stb.). az epesavas FA meghatározására szolgáló módszerek, a betegek kiválasztása. kontrollcsoportok stb. J.Y. Park és mtsai. Az epehólyag és az epevezeték rákban az epesavak összkoncentrációja alacsonyabb volt a kontrollhoz képest, és keveset különbözött attól, mint a cholecystocholedocardias és a choledocholithiasis, a másodlagos FA-k - deoxikol és lithocholeic - tartalma, „gyanítható” a karcinogenezisben, alacsonyabb volt a kontrollhoz képest. Azt feltételezték, hogy az epesárban lévő másodlagos FA alacsony koncentrációja tumor vagy kő által okozott epeutak elzáródásával és a primer FA nem képes a belekbe jutni másodlagos FA-ként való átalakulás céljából. A másodlagos FA szintje azonban a mechanikai akadály eltávolítása után sem nőtt. Ebben a tekintetben megjelentek az információk, amelyek arra utalnak, hogy az elzáródás és a bélrendszeri gyulladás kombinációja befolyásolja az LCD kiválasztását. Egy állatkísérletben kimutatták, hogy a közös epevezeték ligálása csökkenti az epesav transzporter és az NVHK expresszióját, és a proinflammatorikus citokinek súlyosbítják ezt az eljárást. Nem zárható ki azonban, hogy az epehólyag-elzáródás következtében hosszabb ideig tartó érintkezés a toxikus FA-val, növelheti más rákkeltő anyagok hatását.
Számos tanulmány igazolja, hogy a duodenogasztikus és a gasztroezofágális reflux refluxátumban, amely hidrofób FA-t tartalmaz, káros hatása van a gyomor és a nyelőcső nyálkahártyájára. A hidrofil tulajdonságokkal rendelkező UDCA citoprotektív hatású. A legfrissebb adatok szerint azonban a glikourea-deoxikolsav citoprotektív hatást fejt ki Barrett nyelőcsőjében az oxidatív stressz csökkentésével és a hidrofób epesavak citopogén hatásának gátlásával.
Összefoglalva a legújabb tanulmányok eredményeit, beleértve a molekuláris szintet is, arra a következtetésre juthatunk, hogy az epesavak funkcionális szerepének megértése az emberi testben jelentősen bővült. Összefoglalva, ezek az alábbiakban ábrázolhatók.
A koleszterin eliminációja a szervezetből.
• elősegíti a foszfolipidek szállítását;
• az epilepid szekréció indukciója;
• a mitózis előmozdítása a máj regenerációja során;
• a negatív visszacsatolás típusa szerint befolyásolják saját szintézisüket az FXR receptorok aktiválásával (az epesavak természetes F-RNS ligandok), amelyek gátolják a koleszterin-7α-hidroxiláz (CYP7A1) szintéziséért felelős gén transzkripcióját, és ezáltal szuppresszív hatást gyakorolnak az epesavak bioszintézisére. májsejt.
• a máj véráramlásának szabályozása a TGR-5 membrán receptor aktiválásával.
Az epevezeték lumenje:
• koleszterin és szerves anionok szolubilizálása és szállítása;
• nehézfém kationok szolubilizálása és szállítása.
• a bikarbonát szekréció stimulálása CFTR és AE2 révén;
• előmozdítja az epehólyag elzáródását.
Az epehólyagüreg:
• lipidek és nehézfém kationok szolubilizálása.
Az epehólyag epitéliuma:
• a cAMP szekréció módosítása a G-receptoron keresztül, ami fokozott adenilát-ciklázaktivitást és a cAMP intracelluláris szintjének növekedését eredményezi, ami a bikarbonát szekréció növekedésével jár;
• elősegíti a mucin szekréciót.
• micelláris lipid oldódás;
• a fehérje denaturációja, ami gyorsított proteolízishez vezet.
Ileum enterocyta:
• a génexpresszió szabályozása a nukleáris receptorok aktiválásával;
• az epesavak homeosztázisában való részvétel az FGF-15 egy enterocita által történő felszabadításával - az epesavak bioszintézisét szabályozó fehérje.
Ileum epithelium:
• antimikrobiális faktorok szekréciója (az FXR aktiválása révén).
Colon epithelium:
• elősegíti a folyadék felszívódását alacsony epe koncentrációban;
• a folyadék szekrécióját váltja ki a bél lumenébe, magas epe koncentrációval.
A vastagbél izmos membránja:
• elősegíti a székletürítést, növeli a hajtóerőt.
Barna zsírszövet
• befolyásolja a termogenezist a TGR-5-en keresztül.
Így a közelmúltbeli tanulmányok jelentősen bővítették ismereteinket az epesavak fiziológiai szerepéről a szervezetben, és most már nem korlátozódnak csak az emésztési folyamatokban való részvételük megértésére.
Az LCD által a patológiás folyamatok különböző részein az emberi testben kifejtett hatások alapján az LCD-t klinikán lehet használni. Az LC litolitikus hatása lehetővé tette, hogy a koleszterin-epekő feloldására használják őket (3.12. Ábra).
Az epekövek feloldására az első, a chenodeoxikolsav volt. A CDHA hatására kifejezetten csökken a HMG-CoA-reduktáz aktivitása, amely részt vesz a koleszterin szintézisében, a zsírsavak pótlásában és az epesavak és a koleszterin arányának megváltozásában, mivel a HDCA az epesavak teljes készletében előfordul. Ezek a mechanizmusok meghatározzák a HDCA hatását az epekövek feloldódásakor, amely főleg koleszterinből áll. A későbbi megfigyelések azonban azt mutatták, hogy számos jelentős mellékhatást okoz, ami jelentősen korlátozza annak terápiás célokra történő alkalmazását. Ezek közül a leggyakoribb az amniotranszferázok és a hasmenés aktivitásának növekedése. A HDCA negatív tényezői közé tartozik a koleszterin-7a-hidroxiláz aktivitásának csökkenése.
Ebben a tekintetben jelenleg az UDCA-t (Ursosan) elsősorban a hepatobiliariás patológiában alkalmazzák, amelynek klinikai hatásait több mint 100 év alatt jól tanulmányozták és folyamatosan feltöltik.
Az UDCA (Ursosan) fő hatásai:
1. Hepatoprotektív. A májsejteket védi a hepatotoxikus tényezőktől a hepatocita membrán szerkezetének stabilizálásával.
2. Cytoprotective. Védi a nyelőcső nyálkahártyájának kolangiocitáit és epithelialis sejtjeit, agresszív tényezőktől származó gyomrot, beleértve a hidrofób epesavak emulgeáló hatását a membránok foszfolipid kettősrétegbe történő beépülése miatt; szabályozza a mitokondriális membrán permeabilitását, a hepatocita membránok folyékonyságát.
3. Antifibrotikus. Megakadályozza a májfibrózis kialakulását - csökkenti a citokróm C, az alkáli foszfatáz és a laktát-dehidrogenáz felszabadulását, gátolja a stellate sejtek aktivitását és a perisinusoid kollagén képződést.
4. Immunmoduláló. Csökkenti a májsejtek és az epeutak elleni autoimmun reakciókat, és elnyomja az autoimmun gyulladást. Csökkenti a kifejezés a hisztokompatibilitási antigének: HLA-1 hepatocitákban és a HLA-2 cholangiocytes, csökkenti érzékennyé a májszövetben citotoxikus T-limfocita csökkenti a „támadás” immunglobulinok májsejtek, csökkenti a termelési provostsalitelnyh citokinek (IL-1, IL-6, az IFN -y) és mások.
5. Anti-kolesztatikus. A kannabiális fehérjék transzkripciós szabályozását biztosítja, javítja a vezikuláris transzportot, megszünteti a tubulusok integritásának megsértését, ezáltal csökkenti a bőr viszketését, javítja a biokémiai paramétereket és a máj szövettani képét.
6. Lipidcsökkentés. A koleszterin anyagcserét szabályozza a bélben a koleszterin felszívódásának csökkentésével, valamint a máj szintézisének csökkentésével és az epe kiválasztásával.
7. Antioxidáns. Megakadályozza a májsejtek és az epeutak oxidatív károsodását - blokkolja a szabad gyökök felszabadulását, gátolja a lipid-peroxid oxidációját, stb.
8. Anti-proapyptic. Elnyomja a májsejtek és az epeutak túlzott apoptózisát és stimulálja az apoptózist a vastagbél nyálkahártyájában, és megakadályozza a vastagbélrák kialakulását.
9. Litolitikus. A koleszterin molekulákkal képződő folyadékkristályok képződése miatt csökkenti az epe lithogenitását, megakadályozza a képződést és elősegíti a koleszterin kövek feloldódását.