Ebben a cikkben elolvashatja a Daclatasvir gyógyszer használatára vonatkozó utasításokat. Bemutatták az oldal látogatóit - a gyógyszer fogyasztóit, valamint az orvosok véleményét a Daclatasvir használatáról a gyakorlatban. Nagy kérés, hogy aktívabban vegye fel a visszajelzést a kábítószerrel kapcsolatban: a gyógyszer segített vagy nem segített megszabadulni a betegségtől, milyen szövődményeket és mellékhatásokat észleltek, esetleg a gyártó nem jelezte a feljegyzésben. A Daclatasvir analógjai rendelkezésre álló strukturális analógok jelenlétében. Alkalmazása krónikus hepatitis C kezelésére felnőttek, gyermekek, valamint terhesség és szoptatás alatt. A vírusellenes gyógyszer és a kezelési rend összetétele.
A Daclatasvir (Daklatasvir) - a hepatitis C vírussal (HCV) szembeni közvetlen hatás erősen specifikus eszköze, és nincs kifejezett aktivitása más RNS- és DNS-tartalmú vírusokkal szemben, beleértve a humán immunhiány-vírust (HIV). A Daclatasvir a nem strukturális fehérje 5A (NS5A), a HCV replikációhoz szükséges multifunkcionális fehérje inhibitora, és így elnyomja a vírus életciklusának két fázisát - vírusos RNS replikációt és virion szerelvényt. In vitro adatok és számítógépes szimulációs adatok alapján a daclatasvir kölcsönhatásba lép a fehérje 1-es tartományában lévő N-terminállal, ami olyan strukturális torzulásokat okozhat, amelyek akadályozzák az NS5A fehérje funkcióinak megvalósítását. Megállapítást nyert, hogy a hatóanyag az 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a és 6a genotípusú hepatitis C vírus replikációs komplexének erőteljes pangenotípusos inhibitora, melynek hatásos koncentrációja (50% -os csökkenés, EC50) a pikomolárról az alacsony nanomoláris értékre. A celluláris replikon vizsgálatokban a daclatasvir EC50-értéke 0,001 és 1,25 nM között változik az 1a, 1b, 3a, 4a, 5a és 6a genotípusok és 0,034-19 nM között a 2a genotípussal. Emellett a daclatasvir gátolja a hepatitis C vírus 2a (JFH-1) genotípusát, amelynek EC50 értéke 0,020 nM. Az 1a-as genotípus fertőzött betegeknél, akik korábban nem kaptak kezelést, a daclatasvir egyszeri 60 mg-os adagja a vírusterhelés átlagos csökkenését eredményezi 24 óra múlva, 3,2 log10 IU / ml értékkel.
A sejttenyészeten végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a hatóanyag vírusellenes hatását fokozták az alfa-interferon és az NS3 proteáz inhibitorok, a nem nukleozid HCV NS5B inhibitorok és NS5B nukleozid analógok együttes alkalmazásakor. Az összes felsorolt gyógyszercsoport esetében az antivirális hatás antagonizmusa nem volt megfigyelhető.
A sejttenyészet ellenállása
Az 1-6. Számú HCV genotípusokban a daclatasvirral szembeni rezisztenciát okozó aminosav-szubsztitúciókat izoláltuk a replikonsejt-rendszerben, és megfigyeltük az NS5A 100 aminosav N-terminális régiójában. Az L31V-t és az Y93H-t gyakran az 1b genotípusban figyelték meg, és az M28T, L31V / M, Q30E / H / R és Y93C / H / N helyettesítését gyakran az 1a genotípusban figyelték meg. Az egyszeri aminosav-szubsztitúciók általában az 1.b genotípusú alacsony rezisztencia-szintet (EC31 kevesebb, mint 1 nM az L31V esetében, Y93H) és az 1a genotípus magasabb rezisztenciaszintjét (legfeljebb 350 nM Y93N esetén).
Ellenállás a klinikai vizsgálatokban
Az eredeti HCV polimorfizmus hatása a kezelésre adott válaszként
A vizsgálat során a természetben előforduló eredeti NS5A szubsztitúciók (polimorfizmus) és a kezelés eredménye közötti összefüggést megállapítottuk, hogy az NS5A polimorfizmus hatása a kezelési rendtől függ.
Terápia kombinációval Daclatasvir + Asunaprevir
A 2–3. Fázis klinikai vizsgálatában a Daclatasvir + asunaprevir kombináció hatékonysága csökkent az 1.b HCV genotípusú betegeknél az eredeti NS5A L31 és / vagy Y93M helyettesítőkkel. Az NS5A L31 és / vagy Y93H szubsztitúciókban szenvedő betegek 40% -a (48/119) tartós virológiai választ (SVR12) ért el, szemben az ilyen típusú polimorfizmus nélküli betegek 93% -ával (686/742). Az NS5A L3I és Y93H szubsztitúciók kezdeti prevalenciája 14% volt; 4% - L31 esetében külön-külön, 10% - Y93H külön-külön és 0,5% - L31 + Y93H. Az NS5A kezdeti cseréjekor a virológiai hatástalanság 127 esetéből 16% csak L31-et, 38% -uk csak Y93H-ot és 2% -kal L31 + Y93H-t tartalmazott.
Daclatasvir + Asunaprevir + peginterferon alfa + ribavirin kombinációs kezelés
A 373 betegnél, akiket szekvenáltak, e kombináció vizsgálatában 42 betegnél a daclatasvirral szembeni rezisztenciával kapcsolatos kiindulási helyettesítések voltak. Ezek közül a 42 beteg közül 38 elérte az SVR12-et, 1 betegnél nem vírusos, 3 beteg pedig virológiai kudarcot vallott (az 1-es genotípusú páciensnek NS5A-L31M szubsztitúciója volt, 1-nél az NS5A-Y93F-et kezelték; az NS5A-L31M-et helyettesítették az eredeti szinten).
struktúra
Daclatasvira dihidroklorid + segédanyagok.
farmakokinetikája
A daclatasvir farmakokinetikai tulajdonságait felnőtt egészséges önkéntesekben és krónikus C-hepatitis vírusfertőzésben szenvedő betegeknél határozták meg, a daclatasvir napi egyszeri 60 mg-os dózisban, peginterferon alfa és ribavirin kombinációjának ismételt orális beadása után a daclatasvira Cmax átlagos (variabilitási együtthatója,%) 1534 volt. 58) ng / ml, a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-24h) 14122 (70) ng x h / ml és Cmin 232 (83) ng / ml.
Az abszorpció gyors. A daclatasvir Сmax-ét a lenyelés után 1-2 órán belül figyelték meg. Az AUC, Сmax, Cmin a vérben dózisfüggő, stabil daclatasvir szint a vérplazmában a gyógyszer alkalmazásának 4. napján, naponta egyszer szájon át. A vizsgálatok nem mutattak különbséget a gyógyszer farmakokinetikájában hepatitis C-ben és egészséges önkéntesekben. A humán Caco-2 sejtekkel végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a daclatasvir a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. A gyógyszer abszolút biohasznosulása 67%.
Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban azt találták, hogy a 60 mg daclatasvir egyszeri dózisa 30 perccel a magas zsírtartalmú étkezés után (kb. 1000 Kcal, körülbelül 50% zsírtartalommal) a vér Cmax-ját 28% -kal és az AUC-t 23% -kal csökkenti. A könnyű étkezés után (275 Kcal, körülbelül 15% -os zsírtartalommal) a gyógyszer bevétele nem változtatta meg a vér koncentrációját.
A vizsgálatokban megállapították, hogy a daclatasvir a CYP3A izoenzim szubsztrátja, míg a CYP3A4 a CYP fő izoformája, amely a gyógyszer metabolizmusáért felelős. Az eredeti anyag koncentrációjának 5% -át meghaladó mennyiségű metabolit hiányzik.
Egészséges önkénteseknek a C14 radioaktív szénnel ([14C] -daclatasvir) jelzett daclatasvir egyszeri dózisának orális adagolása után az összes radioaktivitás 88% -a eliminálódott székletből (változatlan 53%), 6,6% -a ürült a vizelettel (többnyire változatlan).
A HCV-fertőzött betegek ismételt daclatasvir bevétele után a daclatasvir T1 / 2-je 12 és 15 óra között volt. A 60 mg-os tablettákban daclatasvirot szedő betegeknél 100 µg [13C, 15N] -daclatasvir intravénás beadása után a teljes clearance 4,24 L / h.
Károsodott vesefunkciójú betegek
Az AUC-értékek összehasonlítása HCV-fertőzésben szenvedő és normális vesefunkciójú betegeknél (CC 90 ml / perc) és a veseelégtelenségben szenvedő HCV-fertőzött betegeknél (CC 60, 30 és 15 ml / perc) az AUC növekedése 26%, 60% és 80% volt. % (nem kötött AUC - 18%, 39%, 51%). A hemodialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az AUC-érték 27% -kal emelkedett (társult - 20% -kal), összehasonlítva a normális vesefunkciójú betegekkel. A HCV-fertőzésben szenvedő betegek statisztikai populációs elemzése az enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az AUC növekedését mutatta, de ennek a növekedésnek a nagysága nem klinikailag jelentős a daclatasvir farmakokinetikájában. Mivel a daclatasvir nagy mértékben kötődik a fehérjékhez, a hemodialízis nem befolyásolja a vér koncentrációját. A veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a gyógyszer adagjának változása nem szükséges.
Károsodott májfunkciójú betegek
A daclatasvir farmakokinetikáját 30 mg-os dózisban vizsgálták enyhe, közepesen súlyos és súlyos májelégtelenségben szenvedő hepatitis C-ben szenvedő betegek részvételével (Child-Pugh skálán az A-tól C-ig terjedő osztályban), összehasonlítva a károsodott májfunkciójú betegekkel. A daclatasvir Cmax és AUC értékei (szabad és fehérjékhez kötődve) alacsonyabbak voltak májelégtelenség jelenlétében, mint az egészséges önkéntesek ezen paraméterek értékeihez képest, de ez a koncentrációcsökkenés nem volt klinikailag szignifikáns. Nincs szükség a gyógyszer adagjának megváltoztatására májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Az idős betegek részt vettek a klinikai vizsgálatokban (310 fő volt 65 éves és idősebb, és 20 ember 75 éves és idősebb). Nem figyeltek meg farmakokinetikai változásokat, valamint a gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának profilját idős betegekben.
A daclatasvir teljes clearance-ében (CL / F) különbségek vannak, míg a CL / F nőknél alacsonyabb, de ez a különbség nem klinikailag jelentős.
bizonyság
A krónikus C-hepatitis kezelése kompenzált májbetegségben (beleértve a cirrózist) a következő daclatasvir gyógyszer kombinációkban:
- A-hepatitis 1b genotípusú betegek esetében az asunaprevirrel;
- gyógyszerekkel asunaprevir, alfa-peginterferon és ribavirin - hepatitis vírus genotípusú betegek esetében.
A kiadás formái
30 mg és 60 mg bevont tabletták.
Használati és kezelési utasítások
Ajánlott adagolási rend
A Daclatasvir hatóanyag ajánlott adagja naponta egyszer 60 mg, függetlenül a recepciótól. A gyógyszert más gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni. Az egyéb gyógyszerek adagolására vonatkozó ajánlásokat a vonatkozó orvosi utasítások tartalmazzák. A terápiát olyan betegek számára ajánlott, akik korábban nem kaptak kezelést krónikus hepatitis C-re, valamint olyan betegek esetében, akiknél korábban nem sikerült kezelni.
A Daclatasvir ajánlott kezelési rendje 60 mg-os dózisban, naponta egyszer, kombinációs terápia részeként:
- 1b genotípus - gyógyszerek: daclatasvir + asunaprevir - a kezelés időtartama: 24 hét.
- 1. genotípus - gyógyszerek: daclatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa és ribavirin - a kezelés időtartama: 24 hét.
A krónikus hepatitisz elleni vírusellenes gyógyszerekkel való kezelés lehetséges rendszerei és időtartama, a genotípustól függően:
Az adag módosítása és a kezelés leállítása
A kezelés megkezdése után a Daclatasvir gyógyszer dózisának változása nem javasolt. Más gyógyszerek adagolásának megváltoztatásához olvassa el a vonatkozó orvosi utasításokat. Kerülni kell a kezelés megszakítását; azonban, ha a kezelés bármely kezelésének megszakítása szükséges a nemkívánatos reakciók miatt, akkor a Daclatasvir gyógyszer monoterápiában történő alkalmazása nem adható.
A kezelés alatt a vírusterhelést (a HCV HCV mennyiségét a beteg vérében) figyelni kell. Az alacsony valószínűségi fokú kezelés során nem megfelelő virológiai választ kapó betegek SVR-t érnek el, és ez a csoport valószínűleg rezisztenciát alakít ki. A kezelés leállítása virológiai áttörést szenvedő betegeknél ajánlott - a HCV RNS szintjének növekedése az előző szinttől több mint 1 log10-rel.
Amennyiben a Daclatasvir következő adagját legfeljebb 20 órán át hagyja ki, a betegnek a gyógyszert a lehető leghamarabb kell bevennie, és továbbra is követnie kell a kezdeti kezelést. Ha több mint 20 óra telt el, mivel a dózist áthagyták a gyógyszer szedésének tervezett időpontjától, a betegnek ki kell hagynia ezt az adagot, a következő adagot a kezdeti kezelési rend szerint kell bevenni.
Veseelégtelenségben szenvedő betegek
Nem szükséges a dózis változása a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.
Májelégtelenségben szenvedő betegek
Az enyhe májelégtelenségben szenvedő betegeknél (A-osztályú Child-Pugh skálán) nem szükséges az adag módosítása. Enyhe (A-osztályú Child-Pugh skálán), mérsékelt (B-osztályú Child-Pugh skálán) és súlyos (C-fokozat a Child-Pugh skálán) májelégtelenségben végzett vizsgálatokban a gyógyszer farmakokinetikájában nem tapasztaltak jelentős változást. A dekompenzált májelégtelenségben történő alkalmazás hatékonyságát és biztonságosságát nem állapították meg.
Az izoenzim 3A4 citokróm P450 rendszer erős inhibitorai (CYP3A4)
A Daclatasvir adagját naponta egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni, ha a CYP3A4 izoenzim hatásos inhibitoraival egyidejűleg alkalmazzák (30 mg-os tablettát használva, ne törje össze a 60 mg-os tablettát). A CYP3A4 izoenzim hatásos és enyhe gátlóinak egyidejű alkalmazása ellenjavallt a Sunwepra hatóanyagot tartalmazó kezelési módok alkalmazásakor.
Mérsékelt CYP3A4 izoenziminduktorok
A Daclatasvir adagját naponta egyszer 90 mg-ra kell emelni (3 tabletta 30 mg-os vagy egy 60 mg-os tabletta és egy 30 mg-os tabletta), a CYP3A4 izoenzim mérsékelt induktorainak egyidejű alkalmazásával. Az izoenzim CYP3A4 mérsékelt induktorainak egyidejű alkalmazása ellenjavallt a Sunvepra hatóanyagot tartalmazó rendszerek alkalmazása esetén.
Mellékhatások
A Daclatasvir-t csak a kombinált terápiás kezelés részeként alkalmazzák. A terápia megkezdése előtt ismernie kell a kezelésbe bevont gyógyszerek mellékhatásait. Az asunaprevir, a peginterferon alfa és a ribavirin alkalmazásával összefüggő mellékhatásokat (NLR) az említett gyógyszerek orvosi alkalmazására vonatkozó utasításokban írják le.
A daclatasvir biztonságosságát 5 klinikai vizsgálatban vizsgálták krónikus C-hepatitisben szenvedő betegeknél, akik naponta egyszer 60 mg Daclatasvir hatóanyagot kaptak asunaprevir és / vagy alfa-peginterferon és ribavirin kombinációban. A kezelés biztonságosságára vonatkozó adatokat az alábbiakban ismertetjük a kezelési sémákban.
- fejfájás;
- hasmenés, székrekedés;
- hányinger, hányás;
- fáradtság;
- megnövekedett ALT;
- ACT növelése;
- bőrkiütés;
- viszketés;
- alopecia (alopecia);
- eozinofília, thrombocytopenia, anaemia;
- láz;
- rossz közérzet;
- hidegrázás;
- álmatlanság;
- csökkent étvágy;
- hasi diszkomfort;
- felső hasi fájdalom;
- stomatitis;
- puffadás;
- megnövekedett vérnyomás;
- ízületi fájdalom;
- izommerevség;
- nasopharyngitis;
- fájdalom az oropharynxban;
- a gamma-globulin transzferáz, az alkalikus foszfatáz, a lipáz, a hipoalbuminémia fokozott aktivitása.
A Daclatasvir asunaprevirrel, alfa-peginterferonnal és ribavirinnel kombinálva:
- fokozott fáradtság;
- fejfájás;
- viszketés;
- gyengeség;
- influenzaszerű állapot;
- álmatlanság;
- anémia;
- kiütés;
- alopecia;
- ingerlékenység;
- hányinger;
- száraz bőr;
- csökkent étvágy;
- izomfájdalom;
- láz;
- köhögés;
- légszomj;
- neutropenia, lymphopenia;
- hasmenés;
- ízületi fájdalom.
Ha az NLR utasítások bármelyike rosszabbodik, vagy bármilyen olyan mellékhatást észlel, amely nem szerepel az utasításban, értesítse orvosát.
Ellenjavallatok
- a gyógyszert nem szabad monoterápiában alkalmazni;
- túlérzékenység a daclatasvir és / vagy a gyógyszer kiegészítő komponensei ellen;
- kombinálva potens indukálószer CYP3A4 izoenzim (az alacsonyabb koncentrációt daklatasvira vérben, és csökkenti a hatékonyságot), mint például antiepileptikumok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, oxkarbazepin), antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin, rifapentim), szisztémás glükokortikoszteroidok (GCS) ( deksametazon), gyógynövények (Hypericum perforatum (Hypericum perforatum) alapú készítmények);
- a CYP3A4 izoenzim mérsékelt induktorainak egyidejű alkalmazása ellenjavallt az asunapreviret tartalmazó kezelési módok alkalmazása esetén;
- ellenjavallatok jelenléte a kombinált gyógyszerek (asunaprevir és / vagy peginterferon alfa + ribavirin) alkalmazására;
- laktázhiány, laktóz intolerancia, glükóz-galaktóz malabszorpció;
- terhesség és szoptatás;
- 18 éves korig (hatásosság és biztonságosság nem vizsgálták).
Mivel a gyógyszert kombinációs kezelésként alkalmazzák, a kombinált terápiát óvatosan kell alkalmazni a kezelési utasításban (asunaprevir és / vagy alfa-peginterferon és ribavirin) tartozó gyógyszerek használati utasításában leírt körülmények között.
A kombinált terápia biztonságosságát nem vizsgálták dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél, illetve májtranszplantáció után.
A Daclatasvir és más gyógyszerek kombinált alkalmazása a Daclatasvir és más hatóanyagok aktív összetevőinek koncentrációjának megváltozásához vezethet.
Használat terhesség és szoptatás alatt
Terhes nők bevonásával nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. Állatkísérletekben a javasolt terápiát meghaladó daclatasvir-dózissal (4,6-szoros (patkány) és 16-szoros (nyulak)) nem volt negatív hatás a magzati méhen belüli fejlődésre, míg a gyógyszer magasabb koncentrációja (25 t (patkányok) és 72-szer (nyulak)) negatív hatást mutatott mind az anya, mind a magzatra. A fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a Daclatasvir-kezelés alatt és a befejezését követő öt héten belül.
A Daclatasvir + Asunaprevir kombináció alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt. Nem ismert, hogy a daclatasvir átjut-e az anyatejbe. A Daclatasvir a szoptató patkányok anyatejébe bejutott a plazma anyai koncentrációját meghaladó 1,7-2-szeres koncentrációban, így a Daclatasvir-kezelés ideje alatt a szoptatást le kell állítani.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon Alfa + Ribavirin
A ribavirin alkalmazása magzati rendellenességeket, magzati halált és abortuszt okozhat, ezért óvatosan kell eljárni a ribavirint tartalmazó terápiás kezelés alkalmazása során. Meg kell akadályozni a terhesség kialakulását mind a betegeknél, mind a nőknél, akiknek szexuális partnerei kapják a jelzett terápiát. A ribavirin-terápia nem kezdődhet meg, amíg a beteg nem tudja elviselni a gyermekét, és férfi szexuális partnereik legalább 2 hatékony fogamzásgátló módszert használnak, ami szükséges a kezelés egész ideje alatt és legalább 6 hónapig. befejezését. Ebben az időszakban szükség van a normál terhességi tesztek elvégzésére. Orális fogamzásgátlók alkalmazása a terhesség megakadályozásának módjaként nagy adag orális fogamzásgátlók alkalmazása javasolt (legalább 30 µg etinil-ösztradiolt, noretindron-acetát / noretindron kombinációval együtt).
Az állatkísérletekben az interferonok vizsgálatát abortív hatásokkal társították, melynek lehetőségét emberben nem lehet kizárni. Ezért a terápia alkalmazása során mind a betegek, mind partnereik megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Gyermekeknél
A gyógyszer ellenjavallt gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél (a hatásosságot és a biztonságosságot nem vizsgálták).
Különleges utasítások
A Daclatasvir nem alkalmazható monoterápiában.
A Daclatasvir kombinációs kezelés klinikai vizsgálatába bevont több mint 2000 betegből 372 beteg kompenzált cirrhosis (A osztály a Child-Pugh skálán). A kompenzált cirrhosisos betegek és a cirrózis nélküli betegek biztonságossági és hatásossági aránya nem volt különbség. A Daclatasvir gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél nem állapították meg. Nincs szükség a Daclatasvir adagjának megváltoztatására a gyenge (A-osztályú Child-Pugh skálán), mérsékelt (B-osztály a Child-Pugh skálán) vagy súlyos (C-osztály a Child-Pugh skálán) kóros májfunkcióban.
A Daclatasvir kombinált kezelés biztonságosságát és hatásosságát transzplantált májban szenvedő betegeknél nem igazolták. A májtranszplantáció után a Daclatasvir alkalmazásával kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre.
A daclatasvir QTc-intervallumra gyakorolt hatását egészséges önkéntesekkel végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték. A 60 mg-os és 180 mg-os daclatasvir egyszeri dózisai nem mutattak klinikailag szignifikáns hatást a QTc-intervallumra, korrigálva Frederick képletével (QTcF). Nem volt szignifikáns kapcsolat a megnövekedett plazma daclatasvir koncentrációk és a QTc változásai között. Ugyanakkor a daclatasvir egyszeri 180 mg-os dózisa megfelel a klinikai alkalmazásban lévő gyógyszer maximális várható plazmakoncentrációjának.
Nem vizsgálták a hepatitis B vírussal vagy humán immunhiányos vírussal együtt fertőzött betegek krónikus hepatitisz C kezelésére szolgáló gyógyszer alkalmazását. A Daclatasvir hatóanyaga laktózt tartalmaz: 1 tabletta 60 mg (napi adag) 115,50 mg laktózt tartalmaz.
A Daclatasvir-kezelés befejezését követő 5 héten belül megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni.
Érdemes megjegyezni, hogy a Daclatasvir kínai, egyiptomi és indiai termelés aktív fejlesztése és bevezetése a generikus gyógyszerek előállításába növeli a gyógyszer árának megfizethetőségét, mivel az eredeti Daclatasvir-alapú gyógyszerek nagyon magas kezelési költséggel rendelkeznek.
A daclatasvir és a sofosbuvir kombinációja: sofosbuvir 400 mg, 60 mg daclatasvir, naponta egyszer 12 vagy 24 hétig. Néhány csoportban a betegek ribavirint is szedtek. Néhány csoportban a szofoszbuvir bevezető fázisa volt, 7 nap.
- Az 1a és 1b genotípusú betegek, akik korábban nem kaptak terápiát;
- 2. és 3. genotípusú betegek, akik korábban nem kaptak terápiát;
- Az 1-es genotípusú betegek, akik nem részesültek tripla terápiában (telaprevir vagy boceprevir pegilált interferonokkal és ribavirinnel kombinálva), 24 hetesek.
Teljesítmény eredmények:
- Az 1. genotípusú betegek esetében a válasz 100%.
- A 2. és 3. genotípusú betegek 86% -ról 100% -ra.
- A hármas kezelésre nem reagáló csoport 100% -a reagált a daclatasvir + sofosbuvir terápiára.
A járművek irányítására való képesség, a mechanizmusok hatása
Nem végeztek tanulmányokat a gyógyszer használatának a gépjárművezetéshez és a mechanizmusokkal való munkavégzésre gyakorolt lehetséges hatásairól. Ha a beteg szédülést, figyelmetlenséget, bizonytalanságot / csökkent látásélességet észlel, ezeket a mellékhatásokat az alfa-peginterferon kezelési rendjének alkalmazásakor figyelték meg), ami befolyásolhatja a koncentrálódási képességet, tartózkodnia kell a vezetéstől és a mechanizmusoktól.
Kábítószer-kölcsönhatás
Tekintettel arra, hogy a Daclatasvir hatóanyagot a kombinált kezelési rendek részeként használják, ismernünk kell a lehetséges kölcsönhatásokat az egyes gyógyszerekkel. Az egyidejű kezelés kijelölésekor a legkonzervatívabb ajánlásokat kell követni.
A Daclatasvir a CYP3A4 izoenzim szubsztrátja, ezért a CYP3A4 izoenzim mérsékelt és erős induktorai csökkenthetik a daclatasvir szintjét a plazmában és a daclatasvir terápiás hatását. Az izoenzim CYP3A4 erős inhibitorai növelhetik a daclatasvir szérumkoncentrációját. A daclatasvir szintén a transzport P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja, de a P-gp tulajdonságait befolyásoló szerek együttes alkalmazása (anélkül, hogy egyidejűleg befolyásolná a CYP3A izoenzimet) nem elegendő a daclatasvir plazmakoncentrációjára gyakorolt klinikailag jelentős hatás eléréséhez.
A Daclatasvir a P-gp, egy szerves anion transzport polipeptid (TPOA) 1B1 és 1B3 inhibitora és a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP). A Daclatasvir gyógyszer alkalmazása növelheti a P-glikoprotein szubsztrátjainak vagy az 1B1 / 1B3 vagy BCRP szerves anionok transzport polipeptidjének szisztémás hatásait, amelyek növelhetik vagy meghosszabbíthatják terápiás hatásukat és növelhetik a mellékhatásokat. Gondoskodni kell a daclatasvir és ezen izoenzimek / hordozók szubsztrátjainak együttes alkalmazásakor, különösen az utóbbi szűk terápiás tartománya esetén.
Gyógyszerek, amelyek alkalmazása a Daclatasvir gyógyszerrel együtt ellenjavallt:
- Antiepileptikumok (karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin)
- Antibakteriális szerek (Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin)
- Glükokortikoszteroidok (dexametazon)
- Gyógynövények (Hypericum perforatum (Hypericum perforatum) készítményei).
Az asunaprevir adagjának változása nem szükséges.
A daclatasvir, az alfa-peginterferon vagy a ribavirin adagjának változása nem szükséges.
A daclatasvir és a simeprevir adagjának változása nem szükséges.
A daclatasvir és a sofosbuvir adagjának változása nem szükséges.
Az atazanavir / ritonavir vagy a CYP3A4 izoenzim más erős inhibitorai együttes alkalmazásával a daclatasvir adagját naponta egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni.
A daclatasvir dózisát naponta egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni, a boceprevir vagy a CYP3A4 izoenzim más erős inhibitorai egyidejű alkalmazásával.
A daclatasvir és a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI) dózisának megváltoztatása nem szükséges.
Az efavirenz vagy más, a CYP3A4 izoenzim mérsékelten indukáló szerek egyidejű alkalmazása esetén a daclatasvir dózisát naponta egyszer 90 mg-ra kell emelni.
Az elégtelen adatok miatt a Daclatasvir és az etravirin vagy a nevirapin együttes alkalmazása nem javasolt.
A daclatasvir és a rilpivirin adagjának megváltoztatása nem szükséges.
A daclatasvir és az integráz inhibitorok adagjának megváltoztatása nem szükséges.
A daclatasvir és az enfuvirtid dózisának megváltoztatása nem szükséges.
A daclatasvir és a maraviroc dózisának megváltoztatása nem szükséges.
A daclatasvir gyógyszer dózisát naponta egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni a kobicisztát vagy a CYP3A4 izoenzim más erős inhibitorainak egyidejű alkalmazásával.
A klacitromicin, telitromicin vagy a CYP3A4 izoenzim más erős inhibitorai együttes alkalmazásával valószínűleg naponta egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni a daclatasvir dózisát.
A Daclatasvir és az eritromicin kombinált alkalmazása a daclatasvir koncentrációjának növekedéséhez vezethet.
A daclatasvir és az azitromicin vagy a ciprofloxacin adagjának változása nem szükséges.
Javasoljuk, hogy a Daclatasvir-kezelés alkalmazásának kezdetén óvatosan ellenőrizzék a használat biztonságosságát a betegeknél, akik a dabigatran-etexilátot vagy más szűk terápiás tartományú P-gp szubsztrátokat szednek.
A daclatasvir és a varfarin adagjának változása nem szükséges.
A daclatasvir és az escitalopram dózisának változása nem szükséges.
A daclatasvir gyógyszer dózisát naponta egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni ketokonazol vagy más erős CYP3A4 izoenzim inhibitorok egyidejű alkalmazásával.
A daclatasvir P-gp-szuppressziója A Digoxin és más, szűk terápiás tartományú P-gp szubsztrátok daclatasvirral együtt alkalmazva óvatosak. Szükséges a digoxin legalacsonyabb adagjának megadása és a vérplazmában a digoxin szintjének monitorozása. A kívánt terápiás hatás eléréséhez dózis titrálást kell alkalmazni.
A Daclatasvir gyógyszer használata a "lassú" kalciumcsatornák blokkolóival együtt a daclatasvir koncentrációjának növekedéséhez vezethet a vérplazmában. Az ilyen kombinációkat óvatosan kell alkalmazni.
A Daclatasvir gyógyszer és a verapamil hatóanyag alkalmazása a vérplazmában a daclatasvir koncentrációjának növekedéséhez vezethet. Az ilyen kombinációkat óvatosan kell alkalmazni.
A daclatasvir és a ciklosporin adagjának változása nem szükséges.
A daclatasvir és az immunszuppresszánsok adagjának változása nem szükséges.
Gondoskodni kell a Daclatasvir és a Rosuvastatin vagy más OATP1B1, OATP1B3 és BCRP szubsztrátok együttes alkalmazásakor. A statinok plazmakoncentrációjának növekedése várhatóan az OATP1B1 és / vagy a BCRP daclatasvirral történő gátlása miatt.
A daclatasvir és a buprenorfin adagjának változása nem szükséges.
A Daclatasvir gyógyszer analógjai
A hatóanyag szerkezeti analógjai:
- Daklinza (Daklinza);
- Daksliver (Daksliver).
A terápiás hatás analógjai (krónikus hepatitis C kezelésére szolgáló források):
- Algeron;
- Altevir;
- ALFARON;
- Asunaprevir;
- Ingaron;
- Intron A;
- Layfferon;
- Ledipasvir;
- Moliksan;
- neovir;
- Pegasys;
- peginterferon;
- PegIntron;
- Realdiron;
- Reaferon EU;
- Rebetol;
- Medun Ribavirin;
- ribamidil;
- Roferon A;
- Sovriad;
- sofosbuvir;
- Ferrovir;
- Tsikloferon.
Natdak és Daclatasvir hepatitis C esetén
A Natdak egy olyan gyógyszer, amely a Daclatasvir hatóanyagot tartalmazza és a hepatitis C kezelésére használják. hol lehet megvásárolni a kábítószert.
A Daclatasvir a Nathak gyógyszer komponense
A Daclatasvir blokkolja a HCV vírus szaporodását és terjedését az érintett májsejtekből az egész szervezetben, megakadályozva az egészséges sejtek károsodását. Ez a tulajdonság lehetővé teszi a Daclatasvir gyógyszerekkel történő felhasználását a hepatitis C kezelésére. Az eredeti vírusellenes szerek mellett a generikus készítményeket is használják, amelyek költsége jóval alacsonyabb.
Ugrás a szállító weboldalára
Ár és vásárlás Daclatasvir
A Daclatasvir megvásárlásának ára attól függ, hogy melyik gyógyszer gyártója van. Az optimális ár és minőség az indiai drogok, a Daclatasvir.
Ezt a komponenst a Natdac előkészítés részeként vagy külön is megvásárolhatja. Egy csomagban 28 tabletta 60 mg. Minimális kezelés esetén 80 tabletta szükséges. Vásárolhat gyógyszert egy gyógyszertárban vagy a hivatalos honlapon, amely közvetlenül az Indiából szállítja. Ehhez először meg kell rendelnie a Daclatasvir-t.
Gyakran előfordul, hogy a Daclatasvir-t Sofosbuvir-szel együtt írják fel. Miután befejezte a pályázatot a webhelyen, a vezető kapcsolatba lép a vevővel, hogy tisztázza a küldemény részleteit. A szállítást a szállítási normáknak megfelelően végzik: a gyógyszert hőszigetelő csomagolásban lezárják, hogy megőrizze tulajdonságait. Ez 100% -os garanciát jelent arra, hogy az ügyfél minőségi terméket kap.
Mennyi a Daclatasvir
Amint az a táblázatból látható, a Daclatasvir egy 28 tablettát tartalmazó csomag ára a gyártótól függően változik, az eredeti gyógyszer ára magasabb, mint a generikusok.
Árak Sofosbuvir
- Moszkva - 7 600 p.
- Szentpétervár - 7 600 p.
- Krasznojarszk - 7 600 p.
- Samara - 7 600 p.
- Ukrajna, Kijev - 3 150 UAH.
- Ukrajna, Dnepropetrovsk - 3 150 UAH.
- Fehéroroszország, Minsk - 215 fehér. dörzsölje.
- India - 370 dollár
Az 1 csomag költségének ismeretében könnyen kiszámítható a teljes kezeléshez szükséges pénzeszközök (a tabletták bevételének minimális időtartama 80 nap, a indikációk szerint a kezelés időtartama növelhető).
Ugrás a szállító weboldalára
Az orvosok véleménye a Daclatasvirról
A Daclatasvir-kezelés hatékonyságáról az orvosok, akik ezt a gyógyszert felírták a pácienseiknek, áttekintik.
Több mint 20 éve dolgozom a fertőző betegségek kórházának hepatitis részlegében. A C-hepatitis elleni küzdelemben a legjobb hatás a Daclatasvir-kezeléssel és a Sofosbuvir-szel együtt érhető el. Ez a kombináció optimális, minimális mellékhatásokkal. Ilyen terápiás rendszer alkalmazásával javítható a betegek életminősége, és késleltetheti a hepatitis C súlyos szövődményeinek kialakulását, mint például a máj cirrózisa, aszcitesz.
Galina Timofeevna, a vírusos betegek orvos-szakembere
Daclatasvir 60 mg - hatékony vírusellenes gyógyszer a hepatitis C kezelésében. A gyógyszer ára függ a készítménytől (kombinált eszközök drágábbak) és a származási országtól. A legtöbb költségvetési lehetőség az Indiában gyártott gyógyszerek. Az egyik a Natdac Daclatasvir. A gyógyszer szedése után a HCV-vírus a vérvizsgálatokban leáll. Jobb, mint bármelyik értékelés megerősíti az eszköz hatékonyságát. A kezelés során szigorúan be kell tartani a szakemberek használati utasításait és ajánlásait.
Olga Adamovna, hepatológus (terapeuta)
A Daclatasvir betegek áttekintése
A Daclatasvir-kezelésen átesett betegek véleménye megerősíti a gyógyszer magas vírusellenes aktivitását. Ismerjük meg néhányat.
Az ifjúságban gyakran nem gondolod a következményeket, csak a mennydörgés után kezded gondolkodni a fejeddel. A hadsereg után bejutottam a drogfüggők társaságába. Azt hittem, hogy semmi rossz nem fog történni, ha párszor együtt mindenkinek együtt adnám. Egy évvel később, a klinikán végzett orvosi vizsgálat során megtudtam, hogy C-hepatitisz szerződést kötöttem. Elkezdődött az orvosok és kórházak hosszú útja. Az injekciók után minden alkalommal, amikor rettenetesen rázódott, a hőmérséklet emelkedett, majd az interferonnal szembeni rezisztencia jelent meg.
A tablettákat Daclatasvir-t tartalmazó tablettákba vittem át. Először is gyanús voltam az új kinevezésről, de miután elolvastam a többi, már ezen gyógyszerrel kezelt beteg véleményét, rájöttem, hogy ez az, amire szükségem van most. A tabletták tolerálhatósága sokkal jobb, mint az interferonnal végzett injekciók. A felvételi kezelés nem igényel kórházi kezelést. Hamarosan újra tesztelek. Nagyon remélem, hogy a vérben lévő vírus tartalma csökken a terápia hatására.
Oleg, 38, Voronezh
Amikor hepatitisz C-t kaptam, Daclatasvir-t kaptam. Az utasításokban olvastam, hogy a gyógyszer antivirális hatása van, azaz a betegség okait érinti. A gyógyszert szedő kurzus előtt és után megvizsgáltam, hogy meghatározzuk a vírus szintjét a vérben. A kezelés után végzett vizsgálatok során a vírus mennyisége 5-ször csökkent. Nagyon örülök ennek az eredménynek.
Elena, 25 éves, Szentpétervár
A hepatitis teremben feljegyeztem, a Daclatasvir tablettákat felírták. Elkezdtem az interneten keresni a gyógyszerek árát. Mint kiderült, a legalacsonyabb költségű indiai drogok a Daclatasvirral: ez Natdac, Hepcinat. Az orvosával folytatott konzultációt követően megtanultam a termékek nagy hatékonyságát. A kezelési kurzus költsége sokkal kevesebbet fizetett, mint azoknál a betegeknél, akik úgy döntöttek, hogy megvásárolják az eredeti gyógyszert. A terápia előtt és után elvégzett tesztek ismét megerősítették ezeknek a gyógyszereknek a hatékonyságát.
Sergey, 30 éves, Moszkva
Használati utasítás Daclatasvir
A Daclatasvir alkalmazására vonatkozó utasítások a bevitel részletes indikációi és ellenjavallatai, a kezelés szabályai és időtartama, összetételének feltüntetése.
Az eredeti Natdac-orvostudományi csomagban az orosz nyelvű oktatásnak el kell mennie. A pályázati szabályok a hivatalos honlapon is megjelennek. Az egyik leghatékonyabb és leggyakoribb kezelés: Daclatasvir és Sofosbuvir.
Ezt az utasítást követve a gyógyszert per os, őrlés nélkül, kis mennyiségű folyadékkal veszik fel. A napi adag nem oszlik meg, azonnal elfogy - egyszerre. A gyógyszert egyszerre, étkezés közben vagy után kell bevennie.
Napi adag - 60 mg, feleslege nem megengedett. Ha a beteg nem tudja biztosan, hogy tablettát ivott-e vagy sem, akkor jobb, ha kihagyja a módszert, mint a dupla mennyiségű gyógyszert. Egyes esetekben a dózis csökkentése lehetséges. Az idősebb kor nem jelzi a dózis csökkentését. A hepatitis kezelés időtartamát az orvos határozza meg, átlagosan 3-6 hónap.
Ellenjavallatok
A hepatitis A kezelés megkezdése előtt a betegnek tájékoztatnia kell az orvost az ellenjavallatokról.
A recepció Daklatasvira ellenjavallt az alábbi esetekben:
- Az életkor 18 évesnél fiatalabb, mivel nem végeztek vizsgálatokat e szer alkalmazásának biztonságosságáról e csoport betegei körében.
- Túlérzékenység a gyógyszer összetevőivel, beleértve a laktózt.
- A baba hordozása és szoptatása. Kiderült, hogy a gyógyszer hatóanyaga képes behatolni az anyatejbe.
A kezelés időtartamára és a megszűnését követő egy hónapra a házastársakat védeni kell a fogamzásgátlástól annak érdekében, hogy megakadályozzák a gyógyszer esetleges negatív hatásait a magzatra.
Mellékhatások
A Daclatasvir mellékhatásainak gyakorisága attól függ, hogy milyen kombinációval jár.
A Sofosbuvirral együtt történő fogadás a következő jelenségekhez vezethet:
- fejfájás, gyengeség, rossz közérzet - az esetek 10% -ában megfigyeltek;
- gyomor-bélrendszeri betegségek (hasmenés, székrekedés);
- fájdalmak az ízületekben, izmokban;
- száraz bőr;
- alvászavar, ingerlékenység, pszicho-érzelmi labilitás;
- vérszegénység.
A Daclatasvir hatása a testre
A Daclatasvir gátolja az NS5A nem strukturális fehérjét, gátolja a vírus ilyen létfontosságú folyamatait, mint a replikációt és összeszerelést. Ez magyarázza a gyógyszer magas vírusellenes aktivitását. Az eszköz hatásos bármely genotípusú hepatitis C kezelésére.
A Daclatasvir a Natdac gyógyszer része. A leghatékonyabb a Sofosbuvir, a Ribavirin kombinációja. Egy ilyen kombináció lehetővé teszi a HCV vírus tartalmának csökkentését a szervezetben, még akkor is, ha az interferon hatására ellenálló. A terápia során meg kell ismerkedni a gyógyszerrel kapcsolatos utasításokkal, és szigorúan kövesse azt.
struktúra
A Daclatasvir hatóanyag összetétele 60 mg hatóanyagot tartalmaz, bevont. Ez antivirális hatást biztosít. Minden tabletta segédanyagot tartalmaz: szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, cellulóz, nátrium-kroszkarmelóz. A Daclatasvir mellett egyéb összetevőket tartalmazó kombinációs készítmények is vannak.
analógok
Az eredeti Daclatasvir-t Amerikában találták fel. A gyógyszer hátránya a magas költség. Most vannak olyan analógok, amelyek összetétele és hatásai azonosak. Az ára sokkal alacsonyabb, és a hatékonyság hasonló az eredetihez. Daclatasvirot tartalmazó generikusok: Daklins, Nuthak, Daksliver. Ezeket strukturális analógoknak is nevezik.
A másik hepatitis kezelésére használt vírusellenes szer Oroszországban a Sofosbuvir. Társa az indiai kábítószer Sovaldi.
A hepatitis B kezelésére Ribavirin, Ledispavir, interferon. A modern gyógyszerek ezen összetevők kombinációját használták. Ezek a Ledifos, amely Sofosbuvir-t és Ledispavirot tartalmaz; Hepcinat, amely Sofosbuvirból és Daclatasvirból áll.
A hepatitis, de nem a Daclatasvir, hanem más komponensek kezelésére alkalmazott vírusellenes szereket terápiás hatásoknak nevezik.
Utasítások daclatasvir oroszul
Sofosbuvir - a gyógyszer hatékony használatára vonatkozó utasítások
A sofosbuvir használatának fő előnyei a nagy hatékonyság - körülbelül 97%, valamint a mellékhatások hiánya. Az utasítások betartása - a kezelés sikerének kulcsa!
A Sofosbuvir - a harmadik generációs gyógyszerekkel ellentétben - közvetlenül a vírusra hat, és nem változtatja meg a vér kémiai összetételét.
A gyógyszer tablettákban kapható. Egy bankban 28 darab van. Fontos, hogy minden nap egy tablettát vegyen be egyszerre. A dózisok közötti intervallum 24 óra. A sofosbuvir időtartama 12 vagy 24 hét, a májkárosodás mértékétől függően (fibrosis). A terápia idején ki kell zárni a grapefruitot, a tejes bogáncsot, az orbáncfüvet, a rifampicint és az antidepresszánsokat, a fenobarbitalt (Corvalol, stb.), A gyógyszerek felszívódását befolyásoló gyógyszereket a kezelés után 2-4 órával át kell adni. A nap folyamán legalább 2 liter tiszta vizet kell inni. Tea és szóda stb. nem tartalmazza a 2 literes mennyiséget. A vírus és a gyógyszerek bomlástermékei által a test mérgezésének csökkentéséhez víz szükséges. A Sofosbuvir-t és a daclatasvirot egyidejűleg kell alkalmazni az étellel, ezáltal enyhítve a gyomrot. A tabletták nagyon keserűek, ezért jobb, ha nem rágja őket. Lehetetlen is inni őket tejjel. Bő vízzel le kell mosni.
Sovaldi (Sovaldi) használati utasítás
FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
Gyógyszerhatástani. Működési mechanizmus
VIRUS-VÍZUS TEVÉKENYSÉG
A HCV replikonokat alkalmazó vizsgálatokban a sofosbuvir és az 1a, 1b genotípusok teljes hosszúságú replikonjainak hatásos koncentrációja (EC50). A 2a, 3a és 4a a 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 és 0,04 umol volt, és a 2b, 5a vagy 6a genotípusok NS5B szekvenciáit hordozó kiméra 1b genotípusú szofoszbuvir EC50 értékei 0,014 - 0,015 μmol. A klinikai izolátumokból származó NS5B szekvenciákat hordozó kiméra replikonok EC50 ± SD-foszfubirja átlagosan 0,068 ± 0,024 μmol volt az 1a genotípushoz; 0,11 ± 0,029 μmol az 1b genotípushoz; 0,035 ± 0,018 μmol a 2. genotípushoz és 0,085 ± 0,034 μmol a Za genotípushoz.
A szofoszbuvir invitro antivirális aktivitása a kevésbé előforduló 4., 5. és 6. genotípushoz hasonló volt, mint az 1., 2. és 3. genotípus esetében. A szofoszbuvir antivirális aktivitásában nem tapasztaltunk jelentős változást 40% -os humán szérum jelenlétében.
A sejttenyészet ellenállása
A szofoszbuvirral szembeni csökkent érzékenység az S582T primer mutációjához társult az összes vizsgált HCV replikon genotípusához (1b, 2a, 2b, Za, 4a, 5a és 6a). A helyspecifikus mutagenezis megerősítette, hogy a 8 genotípus replikonjaiban az S282T mutáció 2–18-szor csökkentette a szofoszbuvir érzékenységét és 89-99% -kal csökkentette a vírus replikációs képességét a megfelelő vad típusú vírussal összehasonlítva.
Az Sb82T szubsztitúciót expresszáló 1b, 2a, Za és 4a genotípusú rekombináns NS5B polimeráz a hasonló vad típusú polimerázokkal összehasonlítva csökkent szenzitivitást mutatott a sofosbuvir aktív metabolitjával szemben (GS-461203).
A klinikai vizsgálatokban
A klinikai vizsgálatok részeként szofosbuvirot kapó 991 beteg közül 226 beteget választottak ki a virológiai kudarc vagy a vizsgálati gyógyszer és a HCV RNS-koncentráció> 1000 NE / ml korai megszakítása miatt.
A kiindulási értékhez viszonyított összehasonlítást 225-ben becsültük 226 betegből az NS5B szekvenciájának változásaihoz, és ezekből a betegekből 221-ből mély szekvenálási adatokat (1% -os elemzési küszöbérték) kaptunk. Az S282T mutációt, amely felelős a sofosbuvir rezisztenciáért, egyik beteg sem észlelte sem a mély szekvenálási módszerrel, sem a populáció szekvenálásával. Az S282Tv NS5B mutációt egyetlen betegnél észlelték, aki monoterápiát kapott a Sovaldi-val. Az S282T mutáció a következő 8 hétben visszatért a vad típusba, és a terápia leállítása után 12 héttel nem határozták meg a mély szekvenálást.
Az NS5B, L159F és V321A két mutációját azonosították a HCV 3-as genotípusú betegek mintáiban a terápia leállítása utáni ismétlődési időszakban a CI-ben. Az ilyen mutációkban szenvedő betegek izolátumában nem találtunk változást a szofoszbuvirra vagy a ribavirinre adott fenotípusos érzékenységben. Ezenkívül az S282R és az L320F mutációkat mély szekvenálással határoztuk meg a kezelés során a transzplantáció előtti terápiára adott terápiás részleges válaszreakcióban.
Ezen adatok klinikai jelentősége nem ismert. A HCV forrás polimorfizmusok hatása a kezelés hatékonyságára A kiindulási polimorfizmusok terápiás eredményre gyakorolt hatásának elemzése során nem volt statisztikailag szignifikáns kapcsolat az NS5BHG kezdeti variáns (S282T mutáció) és a kezelés hatékonysága között.
kereszt-rezisztencia
HCV-replikonok, amelyek az S282T-mutációt fejezik ki, amely felelős a sofosbuvir-rezisztenciaért. A Sofosbuvir továbbra is aktív volt az NS5B polimeráz gén L159F és L320F mutációival rendelkező vírusokkal szemben, amelyek más nukleozid inhibitorokkal szembeni rezisztenciához kapcsolódtak. A Sofosbuvir teljes mértékben megtartotta aktivitását más, közvetlenül ható antivirális gyógyszerekkel szembeni rezisztenciával kapcsolatos mutációk ellen, különböző hatásmechanizmusokkal, például nem nukleozid NS5B polimeráz inhibitorokkal, NS3 proteáz inhibitorokkal és NS5A inhibitorokkal.
A sofosbuvir hatásosságát öt vizsgálatban értékelték, amelyekben 1568, 19-77 éves korú, krónikus hepatitis C (CHC) beteg vett részt, akiket az 1-6.
gyerekek
farmakokinetikája
INTAKE
Orális adagolás után a sofosbuvir gyorsan felszívódott, és maximális koncentrációja (Cmax) a vérplazmában 0,5-2 óra múlva történt, függetlenül a bevitt dózis méretétől. A Cmax inaktív metabolit (GS-331007) a vérplazmában a gyógyszer bevétele után 2-4 órával történt.
A HCV 1–6. Genotípusú betegek farmakokinetikai adatainak populációanalízisének eredményei szerint a sofosbuvir és az inaktív metabolit (GS-331007) koncentráció-idő görbe (AUC0-24) alatti területe az egyensúlyi állapotban 1010 ng * h / ml és 7200 ng * h / ml. Az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a sofosbuvir AUC0-24 és egy inaktív metabolit (GS-331007) krónikus C-hepatitisben szenvedő betegeknél 57% -kal, 39% -kal alacsonyabb volt.
A sofosbuvir egyetlen dózisának standardizált, zsírtartalmú étrenddel történő szedése lassította a sofosbuvir felszívódási sebességét. A sofosbuvir felszívódásának teljessége körülbelül 1,8-szor nőtt, enyhe hatással a Сmax-ra. A magas zsírtartalmú ételek fogyasztása nem befolyásolta az inaktív metabolit (GS-331007) expozícióját.
DISTRIBUTION
A Sofosbuvir nem a máj transzporterek szubsztrátja, ideértve az 1B1 vagy 1B3 aniont szállító polipeptidet is. Az inaktív metabolit (GS-331007) a vese-tubulusok aktív szekréciójának hatására nem a vese transzporterek szubsztrátja vagy inhibitora, beleértve a szerves anionok (OAT) 1 vagy 3 hordozóját, vagy a szerves kationok hordozóját (OCT) 2, multidrog rezisztens fehérjéket (MRP2)., glikoprotein P, mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) vagy MATE1 transzfer fehérje.
A sofosbuvir körülbelül 85% -a kötődik a humán plazmafehérjékhez (ex vivo adatok), és a kötődés nem függ a gyógyszer koncentrációjától 1-20 µg / ml tartományban. Az inaktív metabolit (GS-331007) minimálisan kötődik a humán plazmafehérjékhez. Az egészséges önkéntesek egyszeri 400 mg [14C] -szofoszbuvir adagja után a 14C radioaktivitás aránya a vérben / plazmában kb. 0,7.
anyagcsere
A Sofosbuvir nagymértékben metabolizálódik a májban, hogy farmakológiailag aktív nukleozid (uridin) trifoszfát analógot képezzen (GS-461203). A metabolikus aktivációs útvonal magában foglalja a karboxiészteráz molekula katepszin A (CatA) vagy karboxiészteráz 1 (CES1) szekvenciális hidrolízisét és a foszforamidát nukleotidkötő protein 1 hasítását hisztidin triádokkal (H1NT1), majd a nukleotid pirimidin bioszintézisével végzett foszforilezéssel.
A defoszforiláció egy nukleozid inaktív (> 90% -os) metabolit képződéséhez vezet, amelyet nem lehet teljesen újra foszforilálni, és in vitro nincs aktivitása HCV ellen, a szulfoszubvir és az inaktív metabolit (GS-331007) nem szubsztrátja vagy inhibitora az UGT1A1 vagy CYP33 izoenzimeknek., CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Egyszeri 400 mg [14C] -sofosbuvir dózis után a szofoszbuvir és az inaktív metabolit (GS-331007) szisztémás expozíciója körülbelül 4% és> 90% volt a gyógyszerrel összefüggő anyag szisztémás expozíciójának (az AUCofosbuvir és metabolitjainak összege). molekulatömeg-korrekció).
tenyésztés
Egyszeri 400 mg [14C] -sofosbuvir dózis után a radioaktív dózis átlagos teljes clearance-e több mint 92% volt, a vesék, a belek és a tüdő körülbelül 80%, 14% és 2,5%. A vese által választott sofosbuvir adagjának nagy része az inaktív metabolit (GS-331007) (78%), míg a 3,5% -a szofoszbuvirként választódott ki. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az inaktív metabolit (GS-331007) elsődlegesen aktív szekréciójával történő elimináció fő útja a vese clearance. A sofosbuvir és az inaktív metabolit (GS-331007) átlagos felezési ideje 0,4 óra és 27 óra.
Megállapították, hogy üres gyomorban történő bevétel esetén a sofosbuvir 200 mg és 400 mg közötti AUCofosbuvir és egy inaktív metabolit (GS-331007) szinte arányos a dózissal.
Farmakokinetika speciális betegcsoportokban
gyerekek
A sofosbuvir és egy inaktív metabolit (GS-331007) farmakokinetikai paramétereit gyermekeknél nem állapították meg.
Idős betegek
Krónikus C-hepatitisben szenvedő betegeknél kimutatták, hogy 19 és 75 év közötti korban az életkor nem volt klinikailag szignifikáns hatással a sofosbuvir és az inaktív metabolit (GS-331007) expozíciójára. A CI keretében a 65 éves és idősebb betegek és a fiatal betegek válaszaránya hasonló volt.
Nemek és fajok
A sofosbuvir és az inaktív metabolit farmakokinetikai paraméterei között nincs klinikailag szignifikáns különbség a betegek nemétől és fajától függően. Vesekárosodás A HCV-vel nem fertőzött normál vesefunkciójú (kreatinin-clearance, CK> 80 ml / perc) betegeknél enyhe, közepesen súlyos és súlyos veseelégtelenség esetén az AUCo-infofosbuvir 61% -kal, 107% -kal magasabb volt. és 171%, az aAUCoinf inaktív metabolit (GS-331007) 55% -kal, 88% -kal és 451% -kal magasabb volt.
Krónikus veseelégtelenségben (CRF) szenvedő betegeknél a normális vesefunkciójú betegeknél az AUCo-infofosbuvir 28% -kal magasabb volt, ha a szofosbuvirot 1 órával a hemodialízis előtt szedték, és 60% -kal magasabb, ha a szofosbuvirot 1 órával a hemodialízis után vették. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az AUCo-inf inaktív metabolit (GS-331007) nem volt megbízhatóan meghatározható.
Az adatok azonban legalább 10-szeres és 20-szorosára nőttek egy inaktív metabolit (GS-331007) expozíciójának a CRF-ben szenvedő betegeknél, ha szofosbuvirot szedünk 1 órával a hemodialízis előtt, vagy ha a szofosbuvirot 1 órával a hemodialízis után, a betegekhez képest. normál vesefunkcióval. A fő inaktív metabolit (GS-331007) hemodialízissel hatékonyan eltávolítható (a clearance körülbelül 53%).
A 4 órás hemodialízis után a gyógyszer elfogadott adagjának körülbelül 18% -a ürül ki. Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknek nem kell megváltoztatniuk a gyógyszer adagját. A sofosbuvir biztonságosságát nem vizsgálták súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél és a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd "Adagolás és alkalmazás" és "Ellenjavallatok").